Farmacotossicologia

Farmacotossicologia 11 marzo 2025

La farmacologia non è la tossicologia. La farmacologia è la scienza che studia l’effetto terapeutico dei

farmaci, dogma della farmacologia è che come c’è l'effetto terapeutico ti porti dietro anche gli avventi

avversi che possono essere collaterali, collaterali e indesiderati, collaterali, indesiderati e avversi. Questo ai

dosaggi e alle modalità con cui vengono presi normalmente i farmaci.

Tossicologia, tossicità è un qualcosa di diverso. Tossicologia è quando la quantità di effetti che vediamo

sono dovuti a dosaggi del farmaco superiori a quelli che si usano in terapia.

Ad esempio si può prendere un farmaco sedativo per la tosse, il cui evento collaterale è la sonnolenza, nel

momento in cui lo prendo prima di andare a letto l'evento collaterale della sonnolenza non è indesiderato. È

indesiderato se devo guidare. Però se sul farmaco c’è scritto di non dare ai bambini inferiori ai 12 anni e io

somministro il farmaco ad un bambino di 6 mesi, allora si sta facendo un uso del farmaco, sì con dosaggio

terapeutico, ma con degli effetti tossici come la sedazione eccessiva, non si parla più di sonnolenza ma di

eventi tossici come depressione respiratoria o coma respiratorio.

La tossicologia è la scienza che dice cosa è pericoloso, per i farmaci è un problema quando qualcuno

prende troppo farmaco per errore o ne prescrive troppo per errore.

Esistono però condizioni del paziente, per la sua età (troppo giovane o vecchio), per la sua condizione

psicologica, per tutta una serie di fattori dove è importante anche l’interazione con altri farmaci, tale che il

dosaggio terapeutico nel corpo diventa tossico.

Quindi questo modulo si chiama farmacotossicologia per dirci quali sono le condizioni in cui durante la

terapia farmacologica potrebbero apparire effetti tossici.

Eventi avversi da farmaci

Abbiamo parlato di eventi avversi collaterali, indesiderati, desiderati o tossici.

L’avvento avverso è una risposta a un farmaco che procuri danno/disagio/malessere, che non è

intenzionale e che si verifica alle dosi normalmente utilizzate nell’uomo per profilassi, diagnosi o terapia.

Sono abbreviati in ADR: adverse drug reaction.

Ne esistono di tipi diversi classificati in modi diversi a seconda delle condizioni. Gli eventi avversi sono

classificati in: lievi, moderati e gravi.

La definizione clinica di gravità è: “Qualsiasi reazione che provoca la morte di un individuo, ne mette in

pericolo la vita, ne richiede o prolunga l'ospedalizzazione, provoca disabilità o incapacità persistente o

significativa, comporta un'anomalia congenita o un difetto alla nascita.”

Questa è la definizione chiara ma attenzione perché c’è anche la percezione del paziente, è il motivo per

cui molte delle persone che vanno al pronto soccorso con eventi avversi da farmaci non hanno un evento

grave, ma loro lo percepiscono come tale(non sanno cosa succederà dopo, non sanno come evolverà, non

sanno bene la causa), c’è la componente emotiva della risposta del paziente.

Poi ovviamente c’è tutta una serie di condizioni in mezzo, i parenti sono più preoccupati se la dermatite è

presente sulla pelle del bambino o dell’anziano e vogliono capire che cosa è.

Gli ADR possono essere classificati in:

-​ effetti collaterali

-​ effetti tossici

-​ reazioni immuno-mediati (su base allergica (se prendo un farmaco per la prima volta ed ho una

reazione allergica significa che è almeno la seconda volta che lo assumo, anche per via traverse

come il cibo trattato. Si chiama esposizione ambientale al farmaco.))

-​ reazioni farmacogenetiche (variabilità individuale a livello genetico, ogni individuo risponde in modo

diverso al farmaco)

-​ farmacodipendenza 1

-​ teratogenesi (malformazione a livello del feto, evento collaterale che subisce l’embrione e non la

donna)

Effetti collaterali: accompagna l’azione terapeutica del farmaco ma è qualcosa che non è associato al suo

meccanismo farmacologico, quindi in genere in organi o distretti diversi. Sono dovuti alla sua distribuzione

in tutto l’organismo.

-​ cefalea da nitrati: vasodilatatori che servono per l’angina, se c’è vasodilatazione a livello

neurologico(circolo cerebrale) è un effetto collaterale(emicrania)

-​ vasodilatatori: viagra dovrebbe vasodilatatore a livello dei corpi cavernosi, ma non è particolarmente

selettivo e agisce anche a livello dei vasi cerebrali dando effetti collaterali

Che cos’è un effetto collaterale?

Effetti tossici: sono espressione della tossicità del farmaco e si possono verificare anche a dosi

terapeutiche in particolari pazienti(nei bambini dove il dosaggio dell’adulto è troppo elevato) o in

determinate condizioni cliniche(nell’anziano con funzione epatica ridotta).

-​ alcalosi respiratoria da aspirina

-​ danno epatico da paracetamolo

-​ aritmie da digitale

Classificazione delle reazioni avverse:

-​ Tipo A(augmented): gli effetti sono correlati alla dose (maggiore è il dosaggio maggiore la

probabilità che compaia l’evento), sono correlati al meccanismo d’azione, sono comuni, sono

prevedibili, bassa mortalità e solitamente sono scoperti prima della commercializzazione(durante le

fasi di ricerca). Se capita si può ridurre la dose o sospendere il farmaco. Il paziente può decidere di

sospenderlo, ma se è un farmaco salvavita bisogna convincerlo a sopportare gli eventi avversi.

Farmaci come quelli di profilassi per prevenire le convulsioni, farmaci anticoagulanti per prevenire

trombi e infarti, il paziente deve prenderli tutta la vita ma anche loro hanno effetti avversi. Questi si

possono monitorare così da aggiustare il dosaggio In altri casi può essere una scelta autonoma del

paziente senza conseguenze(viagra da mal di testa, basta smettere di prenderlo non è salvavita).

-​ Tipo B(Bizzare): unico aspetto positivo è che sono dose dipendenti(se aumento il dosaggio

aumenta l’effetto avverso), però non sono collegati al meccanismo d’azione(non sappiamo che

fanno), non sono comuni, sono imprevedibili, hanno alta mortalità, sono scoperti dopo la

commercializzazione. Si può parlare di probabilità e pericolosità, non posso prevedere cosa

succederà ma so che è pericoloso, si sospende il farmaco e si evita. Se invece si sa che prendendo

l’aspirina metà di noi avrà mal di stomaco anche se è una brutta notizia la abbiamo e possiamo

evitare di assumere aspirina oppure assumerla sapendo i tutti rischi. Nel caso dell’aspirina c’è

equilibrio tra la probabilità dell’evento grave, che è bassa, e la probabilità che l’evento accada, che

è alta. Nel caso dei farmaci con reazioni avverse di tipo B c’è alta probabilità dell'evento grave e

probabilità che l’evento accada ignota e imprevedibile, potrebbe essere alta come bassa.

-​ Tipo C(Chronic): gli effetti sono correlati alla dose e al tempo di somministrazione, correlati alla

dose cumulativa del farmaco, non sono comuni. La buona notizia è che sono cose che sappiamo,

sono correlate al dosaggio, al tempo di assunzione e alla sua frequenza. È una reazione avversa

correlata alla dose cumulativa del farmaco Si può lavorare riducendo la dose o sospendendo

gradualmente. Ad esempio il cortisolo, ha effetti anti-infiammatori perché imita gli ormoni fisiologici,

se facciamo un trattamento cronico con cortisonici poi non si possono interrompere bruscamente

perché altrimenti l’equilibrio endogeno degli ormani è sbilanciato. I cortisonici, se presi a lungo, ad

alte dosi, per molto tempo, possono portare a tutta una serie di eventi avversi, per esempio la

fragilità ossea (se il paziente è una donna in menopausa, che già inizia a manifestare segni di

osteoporosi, è pericolosissimo). 2

-​ Tipo D(Delayed): possono essere effetti critici perché non si manifestano subito, hanno azione

ritardata solitamente correlata alla dose, si manifestano dopo un tempo più o meno prolungato dalla

sospensione del farmaco, non sono comuni. Invece le cose che si manifestano subito ci permettono

di metterci in allerta. Se si manifestano in ritardo spesso il danno è già fatto. Possono essere

correlati alla dose e si manifestano sempre, più o meno, con l’assunzione del farmaco.

-​ Tipo E(End of use): eventi avversi facilmente gestibili che si manifestano quando si interrompe il

farmaco, causano una sindrome. È come un’anticamera alla farmacodipendenza. Significa che non

devono essere interrotti bruscamente ma la sospensione deve essere graduale. Per esempio le

benzodiazepine per l’ansia, gli steroidi, le anfetamine, i farmaci oppioidi

-​ Tipo F(Failure): evento avverso da fallimento terapeutico (è quando non si vede l’evento avverso

perché la terapia non funziona, è esso stesso l’evento avverso) il farmaco non funziona e rimane la

persistenza della malattia, è un inaspettato fallimento terapeutico. È correlato al dosaggio, causato

da interazione tra farmaci o errori nella preparazione dei lotti di farmaci, è un effetto comune. Il

farmaco giusto al momento giusto è stato reso inefficace da una causa che non conosciamo. Un

esempio può essere l’evento successo dell’inefficacia della pillola anticoncezionale, la causa era

che le donne prendevano insieme alla pillola l’antibiotico Rifampicina che andava a interagire con

l’assorbimento dei costituenti della pillola rendendola inefficace. La pillola era quella giusta, i

dosaggi erano quelli giusti, le modalità di trattamento erano quelli giusti, il fallimento terapeutico è

dipeso da un fattore estrinseco, l’antibiotico. La patologia non viene curata, e ogni istante in cui non

la patologia non viene curata è un problema.

(per la classificazione se volete potete guardare le tabelle sulle slide che sono più riassunte ma qui è

spiegato bene)

Reazioni avverse su base genetica

Legate a variazioni su base genetica che possono alterare la farmacocinetica (iper-reattività) o la risposta

tissutale (idiosincrasia) ai farmaci.

Polimorfismo genetico: è una variazione della sequenza del DNA presente in almeno l'1% della

popolazione. Un polimorfismo può essere rappresentato da una delezione o inserzione di una o più basi o

da una sostituzione di un singolo nucleotide. Tutti hanno dei polimorfismi genetici, rendono le persone con

determinati capelli o occhi oppure con enzimi che metabolizzano i farmaci di più o di meno.

Esistono un sacco di polimorfismi genetici a carico di enzimi microsomiali epatici che sono i principali

enzimi che metabolizzano i farmaci a livello epatico. Se ho un polimorfismo tale che ho un enzima di più o

di meno , rispetto alla normalità il mio farmaco sarà metabolizzato di più o di meno. A parità di dose il

farmaco che ci troviamo in circolo sarà metabolizzato di più o di meno.

Iper-reattività: molti polimorfismi genetici a livello del sistema citocromo P-450 o di altri enzimi farmaco

metabolizzanti rendono il farmaco più efficace. Può avvenire anche al contrario, il farmaco funziona meno.

Ad oggi alcuni eventi si possono prevedere per determinate patologie. Il clinico può decidere il dosaggio in

base al polimorfismo se ne è a conoscenza.

Idiosincrasia: carenza di determinate sostanze, o enzimi, che può provocare risposta diversa ai farmaci.

Reazioni immuno-mediate

Il meccanismo dell’allergia dipende dall’interazione fra un antigene esterno e anticorpi prodotti

dall’organismo o linfociti sensibilizzati. I farmaci possono indurre reazioni allergiche nei seguenti modi:

1.​ Il farmaco può essere una proteina potenzialmente immunogenica

2.​ Può diventare un antigene completo in seguito al legame con proteine endogene

3.​ Può causare o potenziare una reazione fra un antigene self modificato e un anticorpo

3

4.​ Può causare la sintesi di autoanticorpi Reazioni immuno-mediate: mediate dal sistema immunitario,

vi è stata sensibilizzazione antecedente, o è stato preso una

prima volta o si è stati esposti al farmaco senza saperlo. La

risposta immunitaria si scatena per le sostanze estranee, ma

non per tutte, il nostro sistema immunitario richiede una

complessità chimica della sostanza/molecola(come il polline)

per attivarsi e dare una reazione avversa.

I farmaci sono molecole piccole quindi per scatenare

reazione immuno-mediata o è una proteina oppure diventa

antigene perché si lega a proteine endogene(si forma un antigene con più elementi di riconoscibilità).

Possono anche potenziare le reazioni tra Ag e Ab. Così come possono anche causare la sintesi di auto-Ab,

quelli delle malattie autoimmuni. Alcuni farmaci possono produrre auto-Ab che causano una malattia

autoimmune ma in realtà non ce n’è una, tolto il farmaco la malattia scompare perché non si producono più

auto-Ab.

Quali sono le principali caratteristiche delle reazioni allergiche da farmaci? Reazioni cutanee da lievi,

moderate a gravi, reazioni epatiche gravi, discrasie ematiche(modifica della composizione delle cellule

ematiche), shock anafilattico letale. Una persona non sa se ha un'ipersensibilità su base allergica se non

quando si manifesta. Le reazioni avverse da farmaci hanno tempi di comparsa diversi. Lo shock anafilattico

si può manifestare nel giro di pochi minuti, dipende dal tempo che il farmaco richiede per andare in circolo.

Non sono sempre reazioni immediate ma si manifestano dopo un certo tempo, più in là si manifestano e

meno sono riconducibili al farmaco. Se ho una dermatite da farmaco dopo una settimana dall’assunzione e

la sera prima ho fatto scorpacciata di fragole penso di essere allergico alle fragole e non al farmaco.

Non sempre è facile ricondurre l’evento avverso da farmaco al farmaco, Si parla di cascata predittiva del

farmaco. Il medico da un farmaco per una patologia, si manifestano degli eventi avversi, il medico può

pensare che i sintomi non sono stati curati o che c’è una nuova patologia, da un altro farmaco. Si

accumulano cose che non sono più distinguibili.

Quali sono le cause? Abbiamo gli eventi avversi dovuti al farmaco. I farmaci vanno bene, vanno prescritti

e usati ma dopo aver valutato la loro appropriatezza, con la giusta individualizzazione, con le giuste

modalità d’uso.

Se si usano male, troppo, con eventi avversi, allora la criticità sta nel farmaco. Che caratteristiche ha,

quanto viene preso, per quanto tempo, che formulazione ha(caratteristiche chimico-fisiche e

farmacocinetiche, dose, frequenza e via di somministrazione, durata della terapia, formulazione

farmaceutica).

Non è solo il farmaco però, il problema può essere anche il paziente con le sue caratteristiche(età, sesso,

stato di gravidanza, gravità della patologia, patologie concomitanti o ricorrenti, allergie e predisposizioni

genetiche).

Rimane sempre una variabilità individuale, il fattore principale di variabilità e di complessità sono i fattori

estrinseci. Esistono fattori estrinseci al rapporto paziente farmaco: assunzione contemporanea di altri

farmaci, autodiagnosi e autoprescrizione di prodotti da banco, interazione con le molecole dei cibi e delle

bevande, interazione con alcool, meno gravi ma rilevanti i farmaci scaduti o conservati male, gli inquinanti

ambientali tra cui il fumo.

Tutto questo porta alla complessità e alla variabilità che è presente nella risposta ai farmaci.

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Ad esempio anche con l’autoprescrizione c’è un rischio perché non è un farmaco prescritto dal medico, la

malattia non viene menzionata al medico. Il paziente tarderà ad andare dal medico e cercherà di risolvere il

problema a modo suo, questo rallenta il più sicuro e rapido intervento medico sulla patologia.

Altro problema sono i farmaci prescritti dal medico che rimangono in casa dopo aver finito di assumere la

dose prescritta, questi possono essere somministrati a persone a cui non sono stati prescritti.

Altro problema ancora sono i fitoterapici, sostanze erbologiche usate senza che vi sia stato il processo di

ricerca farmaceutica e sviluppo. Sono espedienti terapeutici ma devono essere suggeriti dal medico o dal

farmacista come alternativa al farmaco se la patologia non è grave. Sono molecole biologicamente attive e

sono definite farmaci. Allora i rischi fitoterapici sono uguali a quelli dell’automedicazione, manca la

diagnosi, c’è un ritardo nella diagnosi medica che ha una terapia più efficace, aggravano la patologia, a

volte c’è l’interruzione di farmaci prescritti per poter prendere il fitoterapico e non va bene, è un rischio.

Ad interessarci però sono i rischi diretti, cioè farmacologici, come reazioni allergiche, reazioni tossiche,

interazioni con farmaci concomitanti e mancanza di controlli di qualità del prodotto.

Un esempio può essere il problema a dormire, si fa autodiagnosi, una specie di insonnia ma non si vuole

andare dal medico perché non si vuole prendere farmaci. Si sa, dalla medicina tradizionale, che la

camomilla aiuta, allora si prendono le bustine al supermercato. Potrebbe essere che funzioni come no, se

funziona si penserà che aiuti ma in realtà le bustine di camomilla contengono pochi principi attivi, è tutto

effetto placebo se non c’è controllo della dose da parte dell’erborista o del medico.

L’uso dei fitoterapici deve essere fatto rivolgendosi agli esperti, non è che siano pericolosi però bisogna

fare attenzione.

Fattori rilevanti per la comparsa di ADR relativi al farmaco

-​ caratteristiche chimico fis