Farmacoterapia 2 - estrogeni e apparato oculare

Lezione 13 11/01/2023

Gli estrogeni sono coinvolti sia nella terapia dell’osteoporosi, sia nello sviluppo dei tumori e sono degli ormoni, indispensabili ovviamente per il ciclo riproduttivo delle specie animali, che hanno anche infiniti effetti su tutto il resto dell’organismo.

Oltre ad aumentare le caratteristiche fondamentali della donna dopo la pubertà, hanno anche delle funzioni notevoli dal punto di vista cognitivo. Tra l’altro il progesterone ha la possibilità di essere un precursore dei neurosteroidi che hanno delle funzioni importanti per quanto riguarda in qualche modo l’aspetto dell’ansia e della depressione.

Quindi sono tutta una serie di patologie, alcune che sono abbastanza conosciute, nel senso che si conosce come intervenire dal punto di vista terapeutico con dei farmaci che modulano proprio la produzione di estrogeni, e altre che invece sono molto più ad un livello di base.

Questi derivati del progesterone che erano stati studiati da un collega, hanno una base del colesterolo, quindi una base steroidea, ed erano stati messi a punto dei farmaci, però l’ostacolo principale era quello di trasformare delle molecole che in vitro erano estremamente potenti, avevano quest’azione ansiolitica quindi possibilmente anche antidepressiva e anche anestetica. Esistono due farmaci che sono attualmente in commercio: uno è un anestetico ed uno è un po’ un antiepilettico. Agivano su questa azione di modulazione dei canali al Cl che avevano le azioni che avevano le benzodiazepine.

Però non erano riusciti ad avere un farmaco che potesse sostituire il Diazepam. Diciamo però che tutta la base della ricerca continua ad essere studiata per avere a disposizione dei farmaci ansiolitici naturali.

Se voi pensate che la sindrome premestruale è caratterizzata dall’ansia legata proprio alla diminuzione del progesterone e alla diminuzione, per mancanza di base, della formazione di questi neurosteroidi ansiolitici, se uno riuscisse a riprodurli, si avrebbe un ansiolitico naturale.

Il problema principale era avere la molecola steroidea, quindi con -OH in posizione 3, che veniva distrutto immediatamente appena uno lo assumeva dall’esterno, quindi bisognava sostituirlo con qualche altra cosa.

Ruolo degli estrogeni e degli ormoni sessuali

Vedete da questa figura che l’azione ed il coinvolgimento degli estrogeni o degli ormoni sessuali, in generale, è importante per la terapia ormonale sostitutiva, quindi quando si va in menopausa si cerca di sostituire questa mancanza di produzione di estrogeni e anche di progesterone; nella contraccezione orale che si basa sempre sull’estrogeno ed il progesterone o su composti simili; nell’aumento della fertilità nel momento in cui non si ha la possibilità di concepire, attraverso questi ormoni sessuali si può in qualche modo ripristinare o generare ed attivare questa capacità.

Infine hanno questo ruolo importantissimo nella crescita dell’individuo: anche nell’uomo gli estrogeni rallentano lo sviluppo dello scheletro e la stabilizzazione dello scheletro stesso, quindi in presenza degli estrogeni l’uomo continua a crescere in altezza; se non ci sono gli estrogeni si blocca e si stabilizza.

Questa sua capacità di interferire con le cellule in riproduzione ha degli effetti sull’origine e sul controllo dei tumori. Il controllo ormonale di alcuni tipi di tumore, sia in quelli maschili, come alla prostata quello più frequente, o quelli femminili, come il cancro alla mammella.

Oppure situazioni in cui si possono usare, nella terapia della bambina affetta da ipogonadismo o insufficienza ovarica, oppure donne a cui sono state rimosse le ovaie per esempio a causa di tumori, e queste donne per avere una vita abbastanza normale hanno come terapia quella sostitutiva; un altro problema è quello della cessazione dell’attività ovarica in menopausa e trattamento dell’osteoporosi.

Cessazione dell’attività ovarica e menopausa

Per quanto riguarda la cessazione dell’attività ovarica in menopausa esiste una terapia di passaggio, se voi considerate che la donna può andare in menopausa tra i 45 e i 55 anni, vive poi fino in media agli 85 anni, ha ancora davanti un bel po’ di anni di vita e ovviamente si cerca, anche con la ricerca, di fare in modo che questo periodo della vita sia il più possibile gestibile.

Però la sostituzione, si è visto, degli estrogeni con estrogeni artificiali in menopausa poi porta allo sviluppo di tumori, quindi non è una cosa che si può fare.

Recettori degli estrogeni e sostanze utilizzabili

Tra le sostanze che possono essere utilizzate troviamo degli agonisti e degli antagonisti. Al livello degli estrogeni esistono due tipi di recettori: i recettori alfa e i recettori beta.

Questi hanno un ruolo differente ed è per questo che è particolarmente difficile usare un composto, perché un composto che ha delle azioni da agonista al livello dei recettori alfa non ce le ha al livello beta, oppure le azioni che si hanno al livello beta sono opposte a quelle che si hanno al livello alfa.

Quindi si è cercato di raggirare il problema utilizzando anche degli antagonisti; quindi ci sono dei sostituti degli estrogeni e quindi sono degli agonisti che possono essere sia di tipo steroideo oppure di tipo non steroideo, e anche qui la ricerca sta cercando di mettere a punto dei composti sempre più selettivi per poter essere utilizzati in situazioni particolari, oppure degli antagonisti e questi hanno delle azioni selettive su un tipo di recettore e quindi possono lasciare, diciamo, libera l’azione sui recettori alfa e bloccare quella sui recettori beta.

Poi ci sono questi modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM), come raloxifene e tamoxifene, che hanno un’azione particolare in quanto si possono comportare tipo, anche se non è proprio così, come gli agonisti parziali.

Oppure infine degli altri composti estremamente utili sono questi inibitori dell’aromatasi: gli estrogeni derivano dagli ormoni maschili ovvero dal testosterone attraverso questo processo di aromatizzazione. Quindi se noi blocchiamo questo processo, blocchiamo la formazione degli estrogeni, che è uno dei componenti che alimenta i tumori, e quindi si utilizzano praticamente per bloccare lo sviluppo dei tumori che sono in qualche modo stimolati dagli estrogeni stessi.

Produzione degli ormoni sessuali

Gli ormoni sono formati dal testicolo oppure dall’ovaio sotto la stimolazione dell’ormone follicolo stimolante, sia nell’uomo che nella donna, che derivano dall’ipofisi dove GnRH, ormone che rilascia le gonadotropine, viene rilasciato dall’ipotalamo. Questo GnRH agisce sull’ipofisi che rilascia LH ed FSH, l’ormone luteinizzante e follicolo stimolante.

Gli ormoni sessuali sono estrogeni, progesterone e testosterone, quest’ultimo nella donna è convertito per produrre estrogeni e nell’uomo stesso può essere trasformato in estrogeni per svolgere una funzione importante anche sull’uomo.

Poi c’è l’aspetto cognitivo, perché gli estrogeni hanno una azione di stimolazione cognitiva sia sulle sinapsi sia sulla formazione di spine dendritiche, e questo è il motivo per cui probabilmente le donne sono più intelligenti degli uomini.

Quindi hanno quest’azione sullo sviluppo e anche su altri organi che non sono quelli riproduttivi, ma soprattutto hanno una funzione determinante sul ciclo riproduttivo.

Sono rilasciati con un meccanismo di feedback, quindi abbiamo LH ed FSH che agiscono sulle gonadi per indurre il rilascio di ormoni sessuali però oltre a questi ormoni c’è anche un altro ormone che si chiama Inibina che ha l’azione di inibire il rilascio di FSH però poi ha anche un’altra serie di azioni.

Inibina e feedback ormonale

Esistono due tipi di Inibina, una A e una B, e un aumento delle concentrazioni di Inibina è associato ad un tumore alle gonadi, quindi può essere utilizzata anche a scopo diagnostico misurata per poter appunto individuare in modo precoce un tumore.

Un po’ come si fa per i livelli di TSA nell’uomo, quando questi livelli sono troppo alti si osserva il tumore alla prostata. Quindi l’FSH agisce favorendo la spermatogenesi mentre LH sulle cellule di Leydig e queste producono testosterone che inibisce l’ipotalamo e quindi le gonadotropine e quindi l’ipofisi anteriore, con questo meccanismo di feedback.

Quindi anche nell’uomo c’è questo rilascio di Inibina dalle cellule del Sertoli che inibisce l’ipofisi.

L’Inibina è secreta dalle cellule dell’ovaio, quindi quelle granulose dell’ovaio ed inibisce l’azione dell’FSH. L’Inibina A si trova solamente nella donna.

È una molecola dimerica ed un altro fatto importante per il meccanismo a feedback è il fatto che l’Inibina funziona da marker tumorale, quindi alti livelli di Inibina nel sangue permettono di evidenziare o sospettare un tumore alle cellule della membrana della granulosa, quindi un tumore epiteliale dell’ovaio.

Questi sono i livelli che possono essere stati misurati nella donna di Inibina.

Ha una funzione importante ma non troppo chiara e non è conosciuto bene il suo ruolo su quello che è il processo dello sviluppo dell’apparato sessuale femminile; vedete ci sono queste oscillazioni con questa mini-pubertà che si verifica nei primi anni di vita, poi c’è una diminuzione dell’Inibina e poi durante la pubertà vera e propria un altro aumento.

Funzioni metaboliche e diminuzione ormonale

Per quanto riguarda gli ormoni hanno la funzione di regolare il ciclo riproduttivo però hanno un’azione importante anche sui minerali, carboidrati, proteine e il metabolismo dei lipidi quindi hanno delle azioni veramente vaste. Poi c’è tutto lo sviluppo degli organi sessuali secondari e poi appunto questa diminuzione con l’età.

Quindi quelli che sono i livelli che si possono avere in età giovanile di estrogeni e progesterone iniziano a diminuire dopo i 35 anni e poi arrivano ad un picco minimo intorno ai 50 anni e come vedete, sia il progesterone che gli estrogeni diminuiscono, però il progesterone diminuisce molto di più.

Quindi se voi pensate alle fluttuazioni di progesterone che si hanno durante il ciclo mestruale che possono provocare questa sensazione di ansia, la cosiddetta sindrome premestruale, potete immaginarvi cosa succede appunto ad una donna che entra in menopausa, per cui c’è da considerare tutto quest’altro aspetto legato all’ansia e alla depressione legato proprio alla mancanza di questi composti ansiolitici naturali.

Quando si riuscirà a produrre dei composti che agiscono a questo livello si risolveranno tutti gli aspetti in qualche modo di disturbo dell’ansia senza dover somministrare i precursori, che sono appunto gli estrogeni ed il progesterone, quindi senza di questi non c’è la possibilità di risolvere alcuni problemi quindi ripristinare una situazione non naturale che però in qualche modo può causare lo sviluppo dei tumori.

Aromatizzazione e sintesi degli estrogeni

Tutti gli estrogeni derivano dall’androstenedione, che passano però dal testosterone attraverso il processo di aromatizzazione che è importante. Esistono dei farmaci che bloccano questo processo stesso, questo processo avviene sia nella granulosa dell’ovaio sia nelle cellule del Sertoli e di Leydig testicolari, e poi normalmente nelle donne fino alla menopausa l’ovaio è la fonte principale degli estrogeni circolanti, e l’estradiolo è il principale di questi. Tutti questi derivano sempre dal colesterolo.

C’è un processo che va verso sinistra, quindi la reazione di aromatizzazione con la trasformazione di un gruppo chetonico in un gruppo etossilico che cambia praticamente tutto, per il resto è uguale oltre la perdita di un gruppo CH3.

Questa è la formula del colesterolo da cui derivano tutti i composti. Questa è invece la reazione di aromatizzazione.

Quello che è interessante è questa oscillazione dei valori degli estrogeni: che significato ha che in un periodo ristretto della vita come il ciclo mestruale questi livelli oscillino anche di 10 volte.

• Se voi vedete nella Fase Follicolare l’estrogeno ha una concentrazione che arriva quasi a 200 pg/mL.
• Nella Fase di Ovulazione arriva a 400 pg/mL.
• Poi nella Fase Luteinica scende tra 250-31 pg.
• Durante la Menopausa scende a 34 g/mL.

Anche l’estrone oscilla ma in quantità nettamente inferiore.

Visto anche che gli estrogeni hanno tutta questa serie di azioni comportamentali è estremamente interessante capire in che modo poter intervenire sui sintomi comportamentali senza intervenire direttamente con gli estrogeni stessi, quindi con dei sostituti dei composti che agiscono su certe strutture a livello di certi recettori.

Dal colesterolo attraverso il deidroepiandrosterone, androstenedione e poi si arriva al testosterone che attraverso l’aromatizzazione dà luogo all’estradiolo e questo poi produce degli altri composti.

Qui vedete il follicolo ovarico in cui sono presenti le cellule della granulosa che sono sotto l’azione dell’FSH. Mentre quelle della teca sono sotto l’azione dell’LH.

Oltre ad avere questa oscillazione di estrogeni durante il ciclo mestruale, esiste anche un’oscillazione del colesterolo che non è estremamente grave. Normalmente il colesterolo oscilla tra 160 mg/dL a 170, però in qualche modo tutto quello che è la gestione del colesterolo è associata al ciclo mestruale.

Composti estrogenici e tumori

Vediamo le formule di struttura di alcuni composti che possono essere utilizzati come il Dietilstilbestrolo, è un estrogeno sintetico che è stato utilizzato in sostituzione degli estrogeni nella donna quando ci sono delle situazioni in cui gli estrogeni sono bassi.

Questo composto non faceva niente alla donna ma alle figlie di donne che erano state trattate con Dietilstilbestrolo, aumentava l’insorgenza del tumore all’utero o all’ovaio. Quando il numero della casistica di bambine che sviluppavano questi tumori è diventato molto rilevante si è fatta l’associazione, quindi la capacità cancerogena della sostanza di agire su un altro individuo, infatti non è stato più utilizzato.

Ci sono degli altri composti che hanno una struttura tipo estrogenica come questo o la Genisteina che è un estrogeno naturale presente in certi composti e che può essere utilizzato sempre in menopausa per alleggerire e alleviare quelli che sono gli effetti della menopausa stessa.

Gli estrogeni sono quindi prodotti o dall’ovaio o dai testicoli e agiscono su tanti altri distretti, oppure c’è un’azione sugli altri distretti locali che li hanno prodotti a partire dagli androgeni attraverso l’aromatasi o dagli estrogeni stessi.

C’è questa azione locale che causa il carcinoma alla mammella. Le cellule dei tumori in particolare contengono sia l’aromatasi che enzimi idrolitici quindi noi possiamo utilizzare dei composti che siano inibitori dell’aromatasi per diminuire l’insorgenza di tumori. Esiste proprio una classe di composti che ha questo nome.

L’altra cosa interessante è che hanno degli effetti cognitivi su altri tessuti, nell’osso aumentano la densità e quindi quella che è la calcificazione dello scheletro.

C’è un eccesso di estrogeni che può essere legato all’eccessiva proliferazione delle cellule tumorali e quindi hanno anche delle metastasi del tumore al seno.

L’azione sugli aspetti cognitivi è associata sia al rilascio, e quindi all’attivazione propria dell’espressione di geni che portano alla formazione di proteine coinvolte sia in fattori di crescita, quindi neurotrofine, sia nel rilascio di neurotrasmettitori.

Estrogeni, depressione e livelli ormonali

Tempo fa quando ho parlato della depressione, vi ho detto che c’era questa ipotesi di cercare di capire se in quale modo queste fluttuazioni degli ormoni con cui è coinvolta la sindrome premestruale, quindi gli aspetti ansiolitici e depressivi, potevano essere connessi all’uso della pillola anticoncezionale.

I dati indicano che quando la pillola anticoncezionale è assunta dall’età di 12 anni o comunque prima dei 18-20 anni, la pillola favorisce l’instaurarsi della depressione nella donna, studio sulla popolazione scandinava. Questo sistema è un sistema molto delicato di cui non si conosce bene tutto.

Abbiamo delle situazioni in cui abbiamo dei livelli di ormoni eccessivi oppure ne abbiamo troppo pochi. Nel caso i valori alti sono associati a tutta una serie di problemi dell’obesità. Il tessuto adiposo produce degli ormoni estrogeni, quindi anche nell’uomo il tessuto adiposo in eccesso produce una quantità in eccesso di ormoni estrogeni che poi hanno tutta una serie di conseguenze.

Ci sono valori alti nella gravidanza che è una cosa normale, mentre valori alti nell’uomo possono dare tumori al testicolo mentre nella donna tumori all’ovaio. Sono legati al periodo della pubertà quindi qua è normale avere valori alti, oppure tumore anche alla ghiandola surrenale è correlato a valori alti.

Ci possono essere situazioni in cui abbiamo dei valori bassi, e quindi tutta l’espressione e la crescita dei caratteri secondari non si sviluppano. Nei può verificare anche la Sindrome di Turner, in cui l’uomo o la donna hanno un cromosoma X in meno, quindi anziché avere 46 cromosomi ne hanno 45. Nell’uomo rimane solo quello Y nella donna rimane l’altro X.

Ipogonadismo, malfunzionamento della ghiandola surrenale, anoressia. Sono tutti legati a valori bassi.

L’anoressia è un’altra condizione che porta ad una diminuita quantità di estrogeni, quindi un’estrema magrezza non fa venire il ciclo mestruale e non permette di rimanere incinta.

Con il passare degli anni ci sono delle oscillazioni di questi ormoni che poi si riflettono