Farmacologia generale - primo anno

Farmacologia generale

1 1 Farmacologia

Scienza dinamica che studia l’azione dei farmaci, le loro caratteristiche e le loro interazioni con gli organismi viventi a livello molecolare, cellulare, di organo, di sistema, di individuo, di popolazione, di ambiente.

Scienza che si interessa di come gli effetti dei farmaci possano trovare applicazione nella pratica clinica.

La farmacologia c’è sempre stata.

Il più grande cambiamento fu con Ippocrate (considerato il padre della medicina) che mette insieme la figura del medico e il farmacista.

Distingue per la prima volta la religione dalla medicina.

Galeno: considerato il più grande medico. Primo farmacologo e farmacista della storia.

Nel medioevo la medicina entra in una fase di stallo.

Paracelso (1500 circa) ha unificato un farmaco terapeutico e un veleno.

Dalla fine del 1700 in poi rivoluzione dei vaccini, si passa dal curare al prevenire.

Seconda grande rivoluzione: primi farmaci sintetici alla fine dell’‘800.

1929 primo antibiotico.

XX e XXI secolo nascita di biologia molecolare, ingegneria biomedica e biotecnologie.

Rami della farmacologia

2 La farmacologia si divide in vari rami.

Farmacologia generale

Studia i meccanismi alla base degli effetti biologici dei farmaci e li esprime in modo quantitativo, con formule e grafici da cui si possono ricavare dei parametri significativi e comparativi.

Esamina i fattori che regolano comparsa, intensità e durata d’azione dei farmaci nell’organismo.

Descrive la possibilità e le modalità con cui si possono verificare effetti dannosi e malattie in seguito all’assunzione di farmaci.

Farmacocinetica

Studia i processi che il farmaco subisce all’interno dell’organismo.

Farmacodinamica

Studia il meccanismo d’azione dei farmaci, come interagiscono con i loro recettori/proteine target e come portano ad una risposta farmacologica.

Farmaco e utilizzi

Farmaco: qualsiasi molecola dotata di proprietà biologica in grado di indurre variazioni funzionali nell’organismo, attraverso le sue proprietà chimiche e fisiche.

Secondo l’OMS un farmaco è una qualsiasi sostanza usata (o che si intenda usare) per modificare, esplorare sistemi fisiologici o patologici con beneficio di chi lo riceve.

I farmaci vengono usati a:

• Scopo terapeutico per curare le malattie.
• Scopo preventivo per difendere il paziente da minacce alla sua salute.

Nome e classificazione di un farmaco

3 Nome di un farmaco:

• Nome chimico si riferisce alla natura chimica di un farmaco (struttura chimica del principio attivo).
• Nome generico nome del principio attivo.
• Nome commerciale nome di fantasia scelto dall’azienda farmaceutica che per prima ha sviluppato il farmaco.

Classificazione dei farmaci:

• Azione principale (dove agiscono).
• Meccanismo d’azione (es. bloccanti dei canali del calcio).
• Impiego terapeutico (es. antibiotici, antidepressivi, …).
• Struttura chimica (es. steroidi, alcaloidi, …).
• Normativa (es. prescrivibili, non prescrivibili).

Principio attivo ed eccipienti

Principio attivo: componente da cui dipende la sua azione curativa.

Eccipienti: componenti inattivi, privi di ogni azione farmacologica.

Forma farmaceutica

Presentazione del farmaco successiva ad una trasformazione che lo rende idoneo ad un certo tipo di somministrazione a scopo terapeutico, diagnostico o preventivo.

Funzioni degli eccipienti:

• Proteggere il principio attivo dagli agenti esterni che potrebbero danneggiarlo (caldo, freddo, umidità o altre sostanze chimiche).
• Aumentare il volume per consentire la preparazione di compresse o di qualsiasi altra forma farmaceutica di dimensioni accettabili (es. talco, amido).
• Rendere stabili soluzioni o sospensioni evitando la sedimentazione del principio attivo sul fondo del contenitore.
• Facilitare l’assorbimento del principio attivo nell’organismo.
• Rendere il sapore dei medicinali più gradevole.

Sede ed effetti di azione dei farmaci

4 Sede di azione dei farmaci:

• Locale quando l’effetto del farmaco si manifesta unicamente sulla zona di applicazione. Es. anestetici locali, preparati dermatologici, antinfiammatori, antimicotici, antibiotici.
• Generale o sistemica quando l’effetto del farmaco si manifesta su tutto o gran parte dell’organismo in seguito al passaggio del farmaco nel circolo sistemico. Il sito d’azione del farmaco può essere anche molto distante dal sito di applicazione.

Effetti di un farmaco:

• Terapeutici: effetti benefici attesi dal paziente e ricercati dal medico.
• Collaterali: effetti non ricercati e inutili; non per forza tossici; dovuti dal meccanismo d’azione del farmaco.
• Tossici: effetti dannosi da evitare; si manifestano a dosi elevate.

Forme farmaceutiche e vie di somministrazione

Forme farmaceutiche:

Vie di somministrazione:

• Parenterali:
  • Endovenosa.
  • Intramuscolare.
  • Sottocutanea.
  • Intradermica.
• Enterali:
  • Orale.
  • Sublinguale.
  • Rettale.
• Altre vie:
  • Polmonare/inalatoria.
  • Nasale.
  • Transdermica.
  • Transcutanea.
  • Topiche (cute e mucose).

Fonti di informazioni sui farmaci

5 Fonti di informazioni sui farmaci:

1. Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) è un documento destinato principalmente agli operatori sanitari (medici, farmacisti, infermieri) ed è una carta di identità del medicinale, costantemente aggiornata nel corso degli anni. Esso riporta tutte le informazioni fondamentali relative all’efficacia e alla sicurezza del farmaco.

2. Foglietto illustrativo è un documento destinato al paziente/utilizzatore. Contiene tutte le informazioni utili per un impiego quanto più sicuro e corretto del farmaco espresse in un linguaggio chiaro e facilmente comprensibile.

Nessun medicinale può essere autorizzato sul territorio italiano e/o europeo senza aver ottenuto un’autorizzazione dell’AIFA e/o dell’EMA.

Valutazioni per assicurare i requisiti di sicurezza ed efficacia:

• Chimico-farmaceutiche.
• Biologiche.
• Farmaco-tossicologiche.
• Cliniche.

Percorso per la nascita di un nuovo farmaco

6 Percorso per la nascita di un nuovo farmaco:

Studi preclinici:

1. Stabilire la potenziale efficacia e sicurezza di un farmaco per la sperimentazione nell’essere umano.

2. Fornire le prove che il potenziale farmaco è ragionevolmente sicuro per la sperimentazione sull’uomo.

Studi clinici:

7 Fase registrativa:

• Approvazione.
• Dichiarazione di approvabilità.
• Non approvazione.

Farmacovigilanza

Farmacovigilanza

Valuta la sicurezza del farmaco quando viene impiegato su un’ampia popolazione fuori da ambienti controllati.

Biodisponibilità

Biodisponibilità

Frazione di farmaco non modificato che raggiunge la circolazione sistemica a seguito di somministrazione attraverso una qualsiasi via.

Influenzata da:

• Via di somministrazione.
• Forma farmaceutica.
• Solubilità del farmaco.
• Effetto di primo passaggio.

La biodisponibilità di un farmaco somministrato per via orale è il rapporto tra l’area calcolata per la via orale e l’area calcolata per la via endovenosa.

< quantità di farmaco che entra in circolo < effetto farmacologico ricorrere a altre vie di somministrazione.

Bioequivalenza

Bioequivalenza

La possibilità di vendere un determinato principio attivo in modo esclusivo è determinata dal possesso di un brevetto che ha per i farmaci una durata di 20 anni.

8 Al termine di questo periodo cessa l’esclusività dell’azienda farmaceutica produttiva e tutti possono vendere lo stesso farmaco, che in questo caso viene chiamato generico.

Prodotti farmaceutici che contengono lo stesso principio attivo e nella stessa concentrazione, e che mostrano la stessa biodisponibilità: a parità di dose somministrata, hanno lo stesso profilo di concentrazione-tempo.

Se due medicinali sono bioequivalenti ne consegue che la loro efficacia e sicurezza clinica sono simili, e possono essere usati indistintamente da un punto di vista terapeutico.

Rispetto al prodotto medicinale di riferimento, un farmaco equivalente o generico è:

Farmacocinetica

9 Farmacocinetica

Studia gli eventi che il farmaco subisce all’interno dell’organismo.

Studia la velocità dei processi che influenzano il destino globale di un farmaco all’interno dell’organismo e da cui dipende la variazione quantitativa, nel tempo, della concentrazione plasmatica di un farmaco:

• Assorbimento.
• Distribuzione.
• Metabolismo ADME.
• Eliminazione.

Assorbimento

Assorbimento: processo per mezzo del quale un farmaco passa dal sito di somministrazione al plasma attraverso le membrane biologiche.

Un farmaco può essere assorbito solo se è in grado di superare le membrane cellulari che rappresentano le barriere tra i compartimenti acquosi dell’organismo.

10 La diffusione passiva è il meccanismo più comune attraverso cui i farmaci attraversano le membrane biologiche.

La diffusione passiva dipende da:

• Gradiente di concentrazione. Il farmaco di sposta da una regione ad altra concentrazione ad una regione a bassa concentrazione.
• Superficie assorbente. Il flusso è direttamente proporzionale all’estensione della membrana.
• Spessore. Il flusso è inversamente proporzionale allo spessore della membrana.
• Liposolubilità (coefficiente di ripartizione). Più il farmaco è liposolubile, più facilmente attraverserà la membrana.

Legge di Fick stabilisce quanto è veloce la diffusione passiva.

Il coefficiente di ripartizione (D) è la misura della liposolubilità di un farmaco. Descrive come un farmaco si distribuisce tra la fase acquosa e la fase oleosa di una soluzione contenente olio e acqua.

La solubilità/insolubilità di una sostanza in acqua è determinata dalla struttura chimica.

Molecole con lunghe catene apolari non sono solubili in acqua, ma sono liposolubili.

Molecole con gruppi che possono dare legami a H e gruppi carichi sono idrofile e si sciolgono in acqua.

La maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli che in ambiente acquoso si trovano in forma non ionizzata (indissociata) e ionizzata (dissociata). Soltanto 11 la forma indissociata (non ionizzata) può diffondere attraverso le membrane lipidiche.

I farmaci sono liposolubili quando si trovano nella forma non dissociata (priva di carica).

Il grado di dissociazione dipende dal pH nel sito di assorbimento e dal valore di pKa (valore di pH al quale le concentrazioni della forma dissociata e di quella non dissociata sono uguali).

Questo concetto è espresso dall’equazione di Henderson-Hasselbach.

Il rapporto tra la quantità di forma dissociata e la quantità di forma non dissociata dipende da due fattori: il pH e la pKa.

In base alle sue caratteristiche chimico-fisiche, un farmaco:

• Liposolubile è più assorbibile.
• Idrosolubile è meno assorbibile.
• Nella forma dissociata → meno liposolubile → meno assorbibile.
• Nella forma indissociata → più liposolubile → più assorbibile.
• Acido → indissociato in ambiente acido → più liposolubile → più assorbibile.
• Basico → indissociato in ambiente basico → più liposolubile → più assorbibile.

Canali acquosi

Canali acquosi 12

Il passaggio attraverso pori acquosi costituiti da particolari molecole proteiche (acquaporine), costituisce la via d’ingresso di molecole poco solubili nei lipidi.

La regolazione del traffico transmembrana dall’esterno verso l’interno (e viceversa) di molecole come zuccheri, aminoacidi, neurotrasmettitori e ioni metallici è un fenomeno regolato in maniera selettiva da molecole trasportatrici (carriers).

Diffusione facilitata

Diffusione facilitata

I carriers funzionano senza dispendio di energia e facilitano il passaggio del farmaco attraverso la membrana secondo gradiente elettrochimico.

Il passaggio non è proporzionale alla quantità di farmaco, ma dipende dalla quantità di carriers che sono presenti (saturazione).

Trasporto attivo

Trasporto attivo

Se la sostanza deve essere trasportata contro gradiente di concentrazione è necessario che si verifichi un processo di trasporto attivo che richiede un contributo di energia.

• Primario: l’idrolisi dell’ATP è direttamente accoppiata al trasporto di un soluto ed è mediata dal carrier.
• Secondario: il carrier non idrolizza ATP e l’energia deriva dal gradiente elettrochimico di un’altra molecola. In questo caso si verifica simporto o antiporto.

A parte per la via intravascolare, per tutte le altre vie di somministrazione il farmaco deve arrivare al sangue, seguendo cinetiche che possono essere quantificate dal punto di vista matematico.

Flusso di assorbimento: quantità di farmaco che si muove verso il circolo nell’unità di tempo.

Cinetica di primo ordine:

• Il flusso di assorbimento è dipendente (proporzionale) dalla concentrazione di farmaco.
• La quantità di farmaco che viene assorbita è una % costante di quella che rimane da assorbire.
• Farmaci che diffondono in modo passivo.

Cinetica di ordine zero:

13

• Il flusso di assorbimento è indipendente dalla concentrazione di farmaco.
• Nell’unità di tempo viene assorbita una quantità fissa di farmaco.
• Farmaci che utilizzano un meccanismo di trasporto attivo saturato.

La velocità di assorbimento determina il livello del picco plasmatico e il tempo necessario per raggiungerlo.

La concentrazione plasmatica in ogni istante è il risultato dell’equilibrio tra assorbimento ed eliminazione (metabolismo + escrezione).

1. L’assorbimento è massimo e l’eliminazione è nulla.

2. L’assorbimento diminuisce perché si riduce la concentrazione di farmaco nel sito assorbente, mentre l’eliminazione aumenta.

La variazione della concentrazione plasmatica in ogni istante è il risultato della variazione dei due processi:

• Assorbimento > eliminazione → la concentrazione plasmatica cresce.
• Assorbimento < eliminazione → la concentrazione plasmatica diminuisce.

Flusso di eliminazione: quantità di farmaco che viene eliminata nell’unità di tempo.

Flusso di assorbimento: quantità di farmaco che si muove verso il circolo nell’unità di tempo.

La velocità di assorbimento varia a seconda della via di somministrazione:

• In caso di somministrazione endovenosa, il farmaco si trova direttamente nel sangue e raggiunge subito il picco di concentrazione plasmatica e la sua eliminazione inizia subito.
• Per tutte le altre vie di somministrazione il picco plasmatico viene raggiunto in tempi diversi: la curva ha una salita (assorbimento) e una discesa (eliminazione).
• La modalità e i tempi di somministrazione non sono indifferenti al fine del successo della terapia: essi determinano le concentrazioni del farmaco sull’organo bersaglio.

Distribuzione

Distribuzione

Processo attraverso cui un farmaco lascia il torrente circolatorio e raggiunge i vari compartimenti dell’organismo.

Dopo essere entrato nell’organismo, il farmaco viene distribuito ai vari tessuti per poi essere eliminato (per metabolizzazione o escrezione).

14 La concentrazione plasmatica decade con due velocità diverse:

I fase distribuzione.

II fase eliminazione.

La velocità con cui un farmaco si distribuisce tra il sangue ed i vari compartimenti tissutali e l’entità della distribuzione dipendono da vari fattori:

• Caratteristiche del farmaco (liposolubilità).
• Avidità del tessuto per il farmaco (Kp).
• Flusso ematico di ciascun compartimento.
• Legame alle proteine plasmatiche.
• Presenza di particolari strutture anatomiche funzionali.

L’insieme di questi fattori porta a stabilire la concentrazione del farmaco nel sangue e nei tessuti.

Inizialmente, la maggior parte del farmaco raggiunge organi altamente vascolarizzati (fegato, reni, cervello). La distribuzione ai muscoli, visceri, cute e tessuto adiposo è più lenta.

Solo molecole di farmaco libere, non legate alle proteine plasmatiche, sono in grado di lasciare il torrente circolatorio.

In funzione della concentrazione e dell’affinità relativa ai siti di legame, un farmaco (B) può competere con successo con un altro (A) e spiazzarlo da tali siti.

Lo spiazzamento fa aumentare in modo significativo la quota di farmaco libera e attiva determinando un potenziamento dell’effetto e/o la comparsa di effetti avversi.

Volume di distribuzione

Volume di distribuzione 15

• I farmaci liposolubili entrano nelle cellule.
• I farmaci ionizzati e/o idrofili rimangono nel fluido extracellulare.
• I farmaci fortemente legati alle proteine plasmatiche e quelli con un alto peso molecolare rimangono nel plasma.

Il volume di distribuzione (VD) è il volume apparente nel quale in farmaco è distribuito.

• Misura di quanto farmaco si distribuisce nei tessuti.
• Mette in relazione la quantità di farmaco nell’organismo (D) con la sua concentrazione plasmatica (CP).

Minore è il valore di VD → maggiore è la quantità di farmaco nel sangue.

Maggiore è il valore di VD → minore è la quantità di farmaco nel sangue.

La barriera ematoencefalica

La barriera ematoencefalica

Composta da cellule endoteliali unite tra di loro da giunzioni cellulari occludenti (tight junction) che danno origine ad un endotelio continuo e non fenestrato.

Impedisce il passaggio di sostanze idrofile o con grande peso molecolare.

Nel SNC possono penetrare solo farmaci con un adeguato CR o capaci di utilizzare i sistemi di trasporto attivo.

Nel corso di un processo infiammatorio o in