Farmacologia - Appunti

Concetti generali

Farmaco deriva dal greco pharmakon e significa principio attivo, che agisce, e può avere effetto positivo ma anche tossico. È una sostanza in grado di causare nell’organismo cambiamenti funzionali mediante azione chimica o fisica modulando i processi e le funzioni già esistenti nella cellula senza creare nuove funzioni. Il bersaglio del farmaco viene detto sito d’azione.

Placebo è una sostanza o preparato farmacologico privo di attività farmacologica ed è spesso utilizzato per indagare l’attività di nuovi farmaci o farmaci già in uso ed eventuali associazioni con altri farmaci.

Farmacologia: scienza che si occupa di studiare i farmaci e le interazioni reciproche che si verificano tra questi e l’organismo in cui vengono somministrati. Essa si divide in:

• Farmacodinamica: analizza gli effetti biochimici e il meccanismo d’azione dei farmaci con i loro siti d’azione con lo scopo di chiarire le interazioni chimico-fisiche che portano all'effetto del farmaco.
• Farmacocinetica: studia le modificazioni temporali della concentrazione di un farmaco e dei suoi metaboliti in maniera quantitativa dal momento della somministrazione al momento dell’eliminazione dall’organismo. Descrive le azioni che un sistema biologico ha sul farmaco. I suoi processi sono riconosciuti con l’acronimo ADME: assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione.

L’efficacia dipende dalla concentrazione che raggiunge il sito d’azione ed è possibile identificare diversi parametri come la durata della latenza d’azione, cioè il tempo dall’assunzione e la comparsa dell’effetto terapeutico; il picco d’effetto, l’intensità massima del farmaco fino a quando l’effetto non è più osservabile. Con questi parametri è possibile calcolare la durata d’azione e la minima concentrazione efficace (MEC) fino agli effetti collaterali. Questo intervallo è detto finestra terapeutica, cioè l'intervallo tra dose minima e massima.

Nuove branche della farmacologia:

• Farmacogenetica: studia la farmacocinetica e farmacodinamica in relazione alla costituzione genetica individuale partendo dal fenotipo.
• Farmacogenomica: studia partendo dal genotipo per predire le risposte dei farmaci e identificare nuovi bersagli molecolari per la creazione di nuovi farmaci.

Tutto per creare sempre più una terapia personalizzata in base all’individuo. Responders e non-responders.

Vie di somministrazione

Primo elemento da considerare per analizzare il viaggio del farmaco nell’organismo. Per scegliere la via di somministrazione più adeguata si considera se l’intervento deve essere urgente o meno, il trattamento acuto o cronico e si considera la formulazione del farmaco che può essere solida, semisolida o liquida.

Le vie di somministrazione possono essere due:

• Enterali: via orale, rettale, sublinguale sfruttando l’assorbimento gastroenterico o intestinale.
• Parenterali: attraverso mucose o epiteli accessibili (via percutanea, inalatoria, oculare), per iniezione, endovenosa, intrarteriosa o sottocutanea.

Via orale: semplice, sicura e a basso costo. Svantaggi: necessaria collaborazione del paziente, il farmaco può diluirsi nei succhi gastrici o potrebbe irritare la mucosa gastrointestinale, assorbimento irregolare per la presenza di cibo, può subire metabolismo di primo passaggio cioè metabolizzato nel primo tratto gastrointestinale dagli enzimi della flora batterica, della mucosa intestinale o dal fegato prima di raggiungere la circolazione.

Via rettale: per effetti sistemici. Svantaggi: assorbimento incompleto e latenza dell’insorgenza dell’effetto terapeutico. Vantaggi in caso di vomito o paziente non collaborativo.

Via sublinguale: rapida comparsa degli effetti terapeutici, no metabolismo primo passaggio. Impiegata in particolari situazioni di emergenza.

Vie iniettive:

• Via endovenosa: la più rapida e maggior sicurezza e certezza della dose somministrata. Può essere in bolo, una dose massimale e non frazionata nel tempo che raggiunge subito concentrazioni elevate; per infusione, evita picchi di concentrazione plasmatiche elevate. Svantaggi: farmaco non recuperabile, rischi di embolia, se introdotto troppo velocemente può causare danni agli organi.
• Via intramuscolare: per piccole dosi la sede di iniezione è il deltoide, dosi maggiori fino a 5 ml nel gluteo. Assorbimento abbastanza rapido 10-30 min. Svantaggi: dolore nella sede di iniezione o lesioni vascolari o nervose, ascessi.
• Via cutanea: può essere intradermica per piccoli volumi (es. allergeni); via sottocutanea per volumi fino a 2 ml nell’addome o avambraccio.
• Via intratecale: nello spazio subaracnoideo a livello lombare.

Via inalatoria: utilizzata per anestetici volatili e gassosi o nel trattamento delle ostruzioni bronchiali. Effetto terapeutico rapido grazie all’elevata superficie assorbente polmonare. Spray nasali effetto vasocostrittore per congestione nasale.

Via topico regionale: possono essere sia iniezioni intrarticolari di antinfiammatori o anestetici locali, creme colliri, spray che devono agire a livello locale. L’assorbimento però è variabile e influenzato da molti fattori come età, livello di idratazione, patologie locali.

Cerotti transdermici: in grado di rilasciare il farmaco in maniera controllata nel tempo e per quantità.

Assorbimento

Insieme di processi biologici mediante i quali il farmaco penetra nell’organismo attraverso le membrane biologiche dal sito di somministrazione alla circolazione. I fattori che possono influire sull’assorbimento possono essere la formulazione del farmaco, la via di somministrazione, coefficiente di ripartizione, flusso ematico, presenza di patologie, ecc.

I meccanismi che regolano l’assorbimento sono quelli che consentono il passaggio di una molecola attraverso le membrane biologiche. Quelle che passano liberamente sono composti idrofobi come lipidi o piccole sostanze, mentre composti idrofili e più grandi necessitano di veri e propri meccanismi di trasporto.

Questi meccanismi si dividono in due grandi categorie: trasporti in forma libera (passiva) o trasporti mediati (diffusione facilitata e trasporto attivo); in più per farmaci con molecole molto grandi, il trasporto è mediato da vescicole.

Meccanismi molecolari:

• Diffusione passiva o semplice: molecole lipofile seguono il gradiente di concentrazione, non richiede energia e la sua velocità è proporzionale alla concentrazione del farmaco e al coefficiente di ripartizione della molecola tra lipidi e acqua. Questo meccanismo segue la legge di Fick che definisce la velocità del farmaco da un compartimento all’altro espresso in moli/secondo. Gli elementi in gioco sono: le concentrazioni nei due compartimenti, coefficiente di diffusione legato al coeff. di ripartizione, la superficie della membrana che separa i compartimenti e spessore della membrana. Il coeff di ripartizione definisce la solubilità del farmaco in due fasi immiscibili: una non polare (membrana) e una acquosa (plasma) ed è data dal rapporto tra la concentrazione del farmaco nelle due fasi. Farmaco lipofilo coeff >1, idrofilo <1. Maggiore è il coeff di rip più facile sarà la diffusione. Maggiore sarà il rapporto di concentrazione tra due compartimenti più facile sarà il passaggio.
• Diffusione attraverso canali di membrana: per farmaci idrofili. Il canale è formato da proteine transmembrana che grazie a modificazioni conformazionali, generano un poro idrofilo che mette in comunicazione due compartimenti acquosi.
• Diffusione facilitata che utilizza trasportatori che sono in grado esporre i siti specifici su un lato o l’altro della membrana. I trasportatori sono altamente selettivi. Il flusso inoltre è saturabile, quindi dopo una certa concentrazione di farmaco il flusso rimane costante perché tutti i siti sono saturi.
• Il trasporto attivo è mediato da trasportatori e richiedere energia. Caratterizzato da saturabilità e selettività e possibilità di inibizione. Le molecole del farmaco possono essere trasportate anche contro gradiente.
• L’endocitosi, formazione di vescicole, trasportano farmaci idrofili anche di elevate dimensioni. Il composto rimane in soluzione acquosa nelle vescicole che possono attraversare la membrana e riversare il contenuto nel versante opposto della cellula.

Un fattore importante nella regolazione del passaggio dei farmaci attraverso una membrana è il grado di ionizzazione. Molti farmaci sono acidi o basi deboli e possono trovarsi nei flussi biologici in forma ionizzata o non ionizzata. Le molecole non ionizzate sono più liposolubili e quindi attraversano le membrane più facilmente. La distribuzione del farmaco è legata al gradiente di pH attraverso membrana e al valore del suo pka. Quest’ultimo rappresenta il valore di pH a cui il 50% del farmaco si trova in forma ionizzata. Il pka è importante sull’assorbimento a livello intestinale poiché farmaci basici o acidi si assorbono in maniera diversa in funzione del valore di pka, ma anche in base al contenuto viscerale, motilità intestinale ecc, viene assorbito circa il 75% del farmaco. A livello dello stomaco poiché la superficie e permeabilità a molecole lipofile è ridotta, la quota di farmaco assorbita è scarsa.

Un importante parametro farmacocinetico è la biodisponibilità che indica la frazione di principio attivo che raggiunge la circolazione sistemica come farmaco intatto e si misura determinando la concentrazione plasmatica del farmaco in relazione al tempo. Per calcolare la biodisponibilità dobbiamo conoscere l’area sotto la curva di concentrazione farmaco/tempo AUC. Il rapporto tra AUC dopo la singola somministrazione orale del farmaco diviso AUC per somministrazione endovenosa dello stesso farmaco ci dà la biodisponibilità assoluta. Mentre la biodisponibilità relativa misura la biodisponibilità di diverse formulazioni farmaceutiche dello stesso farmaco e i suoi parametri sono: l’AUC, il picco di concentrazione plasmatica Cmax, tempo necessario per raggiungere tale picco Tmax. Se tutti questi parametri si equivalgono allora le diverse formulazioni saranno bioequivalenti.

Distribuzione

Successivamente all’assorbimento avviene la distribuzione del farmaco nei liquidi interstiziali e compartimenti cellulari. Ciò che determina la distribuzione sono le caratteristiche chimico-fisiche del farmaco, l’interazione con le proteine plasmatiche e la perfusione degli organi che sarà maggiore in organi come cuore, reni e cervello e minore nel tessuto muscolare, nella maggior parte dei visceri e tessuto adiposo.

Importante fattore per la distribuzione è il grado di interazione con le proteine plasmatiche, altra parte del farmaco viaggia in forma libera nel flusso ematico. La più importante proteina plasmatica è l’albumina che interagisce soprattutto con farmaci acidi, invece l'alfa1-glicoproteina acida interagisce con farmaci basici, mentre le lipoproteine interagiscono con farmaci lipofili indipendentemente dall’acidità. Tutto ciò permette la solubilizzazione di sostanze lipofile in mezzo acquoso (plasma). Questa interazione è un legame reversibile, aspecifico, a bassa energia e soggetto a competizione e saturazione. L'azione farmacologica sarà dovuta alla quota di farmaco libero, mentre la frazione legata fungerà da deposito per poi ripristinare le concentrazioni quando la quota libera diminuirà. Alcuni farmaci possono accumularsi in maniera specifica in un particolare tessuto che funge da riserva che può prolungare l’azione del farmaco. Esempio: tessuto adiposo e osso.

Il parametro farmacocinetico più importante nei processi di distribuzione è il volume apparente di distribuzione (Vd), un parametro che rappresenta un ipotetico volume nel quale una certa quantità di farmaco dovrebbe essere distribuita all’equilibrio tra concentrazione plasmatica e tissutale (quella totale nell’organismo).

Metabolismo

Una volta assorbito e distribuito nei vari tessuti, il farmaco viene metabolizzato e subisce i processi di biotrasformazione che avvengono su base enzimatica nella quale una sostanza esogena apolare e lipofila è soggetta a modificazioni chimiche con l'obiettivo di trasformarla in metaboliti idrofili e polari e a più alto peso molecolare in modo tale che ne venga favorita l’eliminazione dall’organismo. Questi processi sono fondamentali perché cessano l’attività biologica del farmaco e gli organi deputati a questo scopo sono il fegato, rene, polmone e mucosa intestinale.

I processi di biotrasformazione possono inattivare il farmaco oppure bioattivarlo se si tratta di un profarmaco che è un composto inattivo farmacologicamente che viene però attivato dai metaboliti (es. L-dopa). La biotrasformazione può portare anche alla formazione di composti tossici ma senza attività farmacologica. Le principali reazioni metaboliche sono di due tipi: reazioni di fase I (ossidazione, riduzione, idrolisi) e reazioni di fase II (coniugazione).

• Reazioni di fase I sono anche dette di funzionalizzazione poiché causano l’introduzione o liberazione funzionale di gruppi reattivi (es. gruppi ossidrile o carbossilico) e vanno generalmente incontro alla fase II con formazione di prodotti idrosolubili. Queste reazioni avvengono a livello del RE liscio.
• Reazioni di fase II dette di coniugazione in quanto comportano la formazione di un legame tra gruppi funzionali introdotti dalle reazioni di fase I e molecole coniuganti. I composti che si vengono a formare sono per lo più inattivi e vengono eliminati rapidamente attraverso feci e urine. Queste reazioni avvengono a livello citoplasmatico.

La maggior parte delle reazioni di ossidazione di fase I avvengono ad opera di enzimi del sistema del citocromo CYP450: un gruppo di enzimi caratterizzati dalla presenza del gruppo eme, presente sulla superficie del RE liscio associati a reduttasi NADPH-dipendenti.

Metabolismo di primo passaggio o estrazione presistemica: avviene nel tratto gastrointestinale ad opera di enzimi della flora batterica, della mucosa e del fegato prima di raggiungere la circolazione sistemica, ciò inattiva una parte di farmaco. Il metabolismo dei farmaci può essere influenzato da diversi fattori come l’età, il sesso, lo stile di vita, la dieta, la variabilità genetica, polimorfismi che modificano l’attività enzimatica responsabile del metabolismo di farmaci. Un altro fattore è la presenza di patologie soprattutto a livello epatico.

Eliminazione

Avviene attraverso la via renale o epatobiliare, mentre altre vie possono essere quella polmonare, intestinale, cutanea, salivare e lacrimale.

• Escrezione renale: la via più importante per i farmaci idrosolubili e con peso molecolare inferiore a 300 kD. Il farmaco e gli eventuali metaboliti idrosolubili sciolti nella fase acquosa del plasma vengono filtrati e attraverso il lume tubulare possono diffondere passivamente secondo gradiente di concentrazione negli spazi extravascolari oppure essere riassorbito selettivamente, anche contro gradiente, da sistemi di trasporto tubulare. Meccanismi di escrezione: filtrazione glomerulare, secrezione tubulare e riassorbimento tubulare. I farmaci raggiungono il rene attraverso le arterie renali che si suddividono a formare il plesso glomerulare. Poiché il limite per la filtrazione è circa 60 kD, solo la quota di farmaco libera può attraversare la parete dei capillari grazie ai pori e quindi raggiungere il lume del tubulo. Il farmaco legato alle proteine plasmatiche rimane nel torrente circolatorio. La filtrazione glomerulare rappresenta circa il 20% della filtrazione, la rimanente quota di farmaci penetra nel tubulo prossimale. A livello dei tubuli contorti prossimali la secrezione avviene attraverso sistemi di trasporto attivi. Due sistemi: uno per farmaci acidi e uno per i basici. Questi sistemi sono poco specifici e i farmaci possono andare in competizione per il trasportatore e creare interazione tra loro. A livello del tubulo distale parte del farmaco è stato già filtrato ed escreto, può essere riassorbito in un processo influenzato dal pH urinario e pka del farmaco. Infatti la modificazione del pH delle urine può variare il rapporto tra quantità dissociata e indissociata di farmaco nel filtrato e quindi impedirne o favorirne il riassorbimento. L’acidificazione delle urine favorisce il riassorbimento di acidi deboli, l’alcalinizzazione favorisce il riassorbimento di basi deboli.
• Escrezione epatobiliare: utilizzata per farmaci con un peso molecolare superiore a 300 kD e anioni, cationi e molecole non ionizzate, lipofile ma polari. Il fegato trasferisce sostanze dal sangue alla bile grazie a sistemi di trasporto attivi, vengono concentrati nella bile dove vengono immessi nell’intestino, idrolizzati rilasciando farmaco libero attivo che può essere riassorbito in un ciclo che si può ripetere (circolo enteroepatico) creando una sorta di riserva e prolungamento d’azione.

Parametro farmacocinetico importante è la clearance (CL), cioè il volume di sangue o plasma dal quale il farmaco viene eliminato nell’unità di tempo; mette in relazione la concentrazione di farmaco e la sua velocità di eliminazione. Distinguiamo inoltre la clearance d’organo e plasmatica. Altro parametro farmacocinetico è il tempo di dimezzamento o emivita ed indica il tempo durante il quale la concentrazione di farmaco diminuisce del 50% nel plasma. È inversamente proporzionale alla clearance e direttamente proporzionale al volume di distribuzione. Importante per determinare l’intervallo di tempo tra una dose e l'altra.

Inoltre la dose di somministrazione di un farmaco influisce sul suo metabolismo.