Farmacologia

Farmacologia A.A. 2019/2020

Corso Integrato di Infermieristica in medicina generale Dott.ssa Barbara Rinaldi

Cos’è un farmaco?

Secondo l’OMS per farmaco s’intende qualunque sostanza usata allo scopo di modificare o studiare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio di chi la riceve.

Un farmaco è come un piatto della bilancia: da un lato ha gli effetti terapeutici, dall’altra le reazioni avverse.

In senso lato, qualunque molecola dotata di attività biologica può essere considerata un farmaco, sia sostanze dotate di attività terapeutica, cioè i veri e propri medicamenti, sia sostanze endogene, sia sostanze esogene di interesse più vario. Anche sostanze impiegate per rilevare aspetti anatomo-funzionali di organi e metterne in evidenza la condizione normale o patologica, permettendo di effettuare diagnosi di malattia, sono considerati farmaci diagnostici. Tutti i farmaci hanno un effetto indesiderato che si verifica in seguito a dosi terapeutiche e possono essere veleni tossici quando si raggiungono dosi superiori a quelle terapeutiche.

Si assumono farmaci, quindi, per fare diagnosi o per evidenziare un organo, ad esempio l’atropina per l’esame del fondo oculare, il solfato di bario usato come mezzo di contrasto.

Sviluppo di un farmaco

Laboratorio → molecola → cellula → animale → uomo, 12 anni di sperimentazione.

Innanzitutto si vuole creare un farmaco che abbia un effetto antinfiammatorio. Si parte da studi pre-clinici scoprendo e selezionando delle molecole: ne abbiamo un numero elevato, più di 5000 molecole, perché su queste si selezionano quelle che hanno l’attività interessata. Riduciamo, quindi, il numero di molecole da 5000 a 250.

Per comprendere quale molecola ha l’effetto infiammatorio bisogna testarle sugli animali di laboratorio, topi, ratti, in dosi nettamente superiori a quelle che dovranno poi essere somministrate all’uomo per poter vedere il potenziale tossico di tale farmaco*. Per far ciò si deve richiedere l’autorizzazione alla sperimentazione al Comitato etico.

Si passa poi agli studi clinici dove le molecole si riducono da 250 a 5, le quali vanno sperimentate in una I fase su ~20/80 volontari sani, in II fase su ~100/200 pazienti e in III fase su ~1000/3000 pazienti, dove si potrà avere l’informazione sull’effetto terapeutico.

Infine vi è una fase registrativa del farmaco in cui si richiede l’autorizzazione all’immissione in commercio e le autorità sanitarie valutano se è idoneo o meno ed è “Agenzia europea dei medicinali” (EMA). Qualora un farmaco venisse ritirato dal commercio entra in atto un’altra agenzia, “Agenzia italiana del farmaco” (AIFA).

* Però si possono avere degli effetti diversi rispetto a quelli che possono fuoriuscire dai volontari nell’uomo, in quanto questi sono persone omogenee tra di loro per età e sesso, invece la popolazione è eterogenea.

Origine dei farmaci

I farmaci possono essere naturali, che non possono essere sintetizzati in laboratorio, e di sintesi, che possono essere sintetizzati in laboratorio.

Naturali

Possono essere di origine:

• Minerale → bicarbonato, acque minerali.
• Vegetale → Digitale, utilizzato nello scompenso cardiaco in cui il cuore ha un deficit di contrattilità. È un farmaco estratto dalla digitalis purpurea. Morfina, è analgesico utilizzato nel dolore da cancro, estratto dal papaver somniferum.
• Animale → Insulina, estratta dal bovino o suino.
• Biologica → Penicillina, estratta dal penicillum notatum.

Sintetici

Possono essere:

• Analoghi di sostanze naturali → Aspirina® il cui principio attivo è l’Acido Acetilsalicilico dove l’Acido Salicilico è naturale; l’acido acetilsalicilico è estratto dall’acido salicilico con l’aggiunta di un gruppo acetile.
• Molecole chimiche non presenti in natura → Diazepam® è il principio attivo del Valium®, un ansiolitico.

Classificazione terapeutica dei farmaci

Da un punto di vista terapeutico e quindi sulla base dei loro effetti i farmaci possono essere classificati come:

• Sostitutivi → si somministra nel momento in cui la funzionalità di un organo viene a mancare, insulina, ormoni tiroidei.
• Preventivi → vaccini.
• Curativi → eliminano il batterio, virus, fungo che causano la malattia, chemioterapici antimicrobico, cioè antibiotico.
• Sintomatici → curano il sintomo, ma la patologia di base permane [FANS “farmaco antinfiammatorio non steroideo”, Benzodiazepine, classe di ansiolitici, antiipertensivi, classe di farmaci che riducono la pressione arteriosa].
• Diagnostici → servono per fare diagnosi, solfato di bario, mezzi di contrasto.

Specialità medicinale

Una specialità medicinale è il nome commerciale ed è costituito dal principio attivo, da eccipienti, sostanze solide o semisolide come amido, vaselina, ecc., o da veicoli, sostanze liquide come acqua, olio, alcool, …

Esempio: VALIUM® è la specialità medicinale in capsule, che contiene Diazepam che è il principio attivo ed è composto da eccipienti come amido, talco e lattosio.

® è il marchio registrato.

Vi possono essere tante formulazioni farmaceutiche:

• Compresse.
• Capsule.
• Preparazioni gastro-protette, ovvero proteggere il farmaco dalla degradazione che potrebbe esserci in presenza di un pH gastrico → pH acido 2/3.
• Preparazioni a lento-rilascio, preparato in grado di modificare la velocità/tempo/luogo di rilascio del principio attivo per raggiungere obiettivi terapeutici.
• Preparazioni liquide, sciroppi, sospensioni.
• Preparazioni ad uso topico.

Una specialità medicinale può essere presente sul mercato sotto forma di diverse confezioni che differiscono tra loro o per la forma farmaceutica, compresse, supposte, sciroppo, infezioni, ecc., e per il dosaggio.

Esempio: LASIX® (furosemide → diuretico dell’ansa di Henle, antipertensivo) a domicilio in ambiente ospedaliero.

Cerotto transdermico → contiene un FANS; si utilizza nella disintossicazione da nicotina, si utilizza con la morfina, ecc… È una formulazione che consente di avere un assorbimento transdermico del farmaco.

Farmacologia generale

• Farmacodinamica, meccanismo d’azione dei farmaci.
• Farmacocinetica, percorso di un farmaco dal momento della somministrazione al momento in cui viene eliminato.

Concentrazione al sito d’azione.

Dose effetto.

Farmacocinetica farmacodinamica.

La dose è quella che assumo, la concentrazione plasmatica è quella che misuro, in circolo, al sito d’azione, ed è responsabile di provocare un effetto. La dose è pro kg; la concentrazione plasmatica è μg/ μl.

Farmacodinamica, azione farmacologica

Un farmaco introdotto nell’organismo può comportarsi in due modi: come sostanza inerte, se non interferisce in alcun modo con le cellule, o come farmaco, se è in grado di far variare una o più attività funzionali. L’effetto è di solito dose-dipendente, ossia aumenta all’aumentare della dose, ma può anche rispondere alla legge del tutto o nulla, cioè può essere assente o presente per una dose-limite.

Principio fondamentale della farmacologia stabilisce che il farmaco deve interagire con particolari costituenti cellulari e tessutali. Questi siti di legame sono definiti “bersagli molecolari”, e comprendono:

• Recettori, la maggior parte dei farmaci.
• Canali ionici, es. gli anestetici locali bloccano la conduzione nervosa bloccando i canali del Na+.
• Enzimi, es. i FANS inibiscono la cicloossigenasi.
• Trasportatori, es. gli antidepressivi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina.

Il farmaco può legarsi a recettori presenti a livello della membrana cellulare, o a recettori intracellulari presenti nel citoplasma; qualche volta il bersaglio è rappresentato dal DNA o da proteine presenti nei liquidi extracellulari; in ogni caso l’effetto biologico è mediato da complesse vie. Da ciò si deduce che un farmaco non crea effetti, bensì si limita a modulare funzioni proprie dell’organismo.

Se il farmaco agisce su un recettore che svolge funzioni comuni alla maggior parte delle cellule, i suoi effetti saranno generalizzati, non facilmente prevedibili e probabilmente tossici. D’altro canto, se un farmaco interagisce con recettori che sono rappresentati esclusivamente in certi tipi di cellule, i suoi effetti sono più specifici, gli effetti secondari sono ridotti al minimo, ma la tossicità potrebbe essere elevata, soprattutto se la funzione di quel tipo di cellule fosse vitale. Si ricordi che in farmacologia, per recettore s’intende qualsiasi molecola a cui il farmaco può legarsi.

L’azione farmacologica ha un caratteristico andamento nel tempo: inizia dopo un determinato intervallo di tempo dalla somministrazione, detto tempo di latenza, si accresce progressivamente, incremento, fino a raggiungere un massimo, acme, infine decresce progressivamente, decremento, fino a scomparire.

Considerando un sistema di assi cartesiani con la concentrazione plasmatica del farmaco in ascisse e l’intensità, la durata o la frequenza d’azione in ordinata, si hanno tre possibili andamenti della relazione dose-effetto, graficamente caratterizzati da particolari curve dose-effetto.

• L’andamento più frequente è quello a S italica; esso prevede l’esistenza di una prima serie di dosi per le quali ad aumenti anche elevati corrisponde solo un aumento relativamente piccolo dell’effetto. A questa prima serie segue una seconda parte della curva in cui a incrementi anche minimi della dose fanno seguito grandi aumenti dell’effetto. La parte conclusiva della curva è simile alla prima parte in cui a grandi aumenti della dose corrispondono piccoli aumenti, progressivamente decrescenti, dell’effetto.
• L’andamento parabolico è meno frequente del precedente e prevede l’esistenza di una prima serie di dosi per le quali ad aumenti anche piccoli corrispondono grandi aumenti dell’effetto. Segue una seconda serie nella quale, anche per grandi aumenti di dose, si hanno aumenti sempre più piccoli dell’effetto farmacologico.
• L’andamento rettilineo, più raro, è caratterizzato da un aumento continuo dell’effetto farmacologico all’aumentare della dose assunta.

La zona terapeutica, anche chiamata intervallo terapeutico, è un parametro farmacologico che è indice della sicurezza di un farmaco. È definito come l'intervallo fra la concentrazione minima al di sotto della quale il farmaco è clinicamente inefficace e la concentrazione massima al di sopra della quale compaiono effetti tossici. L’intervallo di concentrazioni compreso tra questi due livelli è definito finestra terapeutica o zona maneggevole: tanto più è ampia la finestra terapeutica, tanto più il farmaco è sicuro, maneggevole.

Farmaci con stretta zona maneggevole: Warfarin, anticoagulante; Digossina, digitalico.

Farmaci con ampia zona maneggevole: Penicilline, Fans.

Agonisti e antagonisti

Quando un farmaco interferisce con i recettori può comportarsi in due modi: possono o mimare l’azione delle molecole regolatorie endogene o possono bloccare l’azione delle molecole regolatorie endogene. I farmaci che mimano le molecole regolatorie proprie dell’organismo sono chiamati agonisti. I farmaci che bloccano l’azione dei regolatori endogeni sono chiamati antagonisti.

Ligando fisiologico o agonista endogeno, si parla di ormone o neurotrasmettitore → ligando che in condizioni fisiologiche può legarsi ad un recettore.

Agonista → farmaco che si lega ad un recettore in modo da generare una risposta farmacologica. Poiché i neurotrasmettitori, gli ormoni, e tutti gli altri regolatori endogeni della funzione dei recettori attivano i recettori a cui si legano, tutti questi composti sono considerati agonisti. Quando i farmaci agiscono come agonisti, semplicemente si legano ai recettori e mimano le azioni delle molecole regolatorie proprie dell’organismo.

Agonisti β1

Molti agenti terapeutici producono i loro effetti funzionando come agonisti. La Dobutamina, per esempio, è un farmaco che mima l’azione della noradrenalina sui recettori del cuore, causando quindi un aumento del ritmo cardiaco e della forza di contrazione. L’insulina che noi somministriamo come farmaco mima le azioni dell’insulina endogena sui recettori.

È importante notare che gli agonisti non fanno andare necessariamente più veloci i processi fisiologici; l’attivazione dei recettori può anche rallentare un particolare processo. Per esempio, ci sono recettori nel cuore che, quando vengono attivati dall’Acetilcolina, l’agonista proprio dell’organismo per quei recettori, causano un decremento del ritmo cardiaco.

Quando si è una situazione di agitazione e ansia, il nostro cuore batte di più perché nell’organismo l’equilibrio dei neurotrasmettitori come la Noradrenalina, agonista endogeno o ligando fisiologico, viene alterato e quindi è prodotto in maggiore quantità. La noradrenalina agisce su diversi recettori come sul recettore cardiaco β1 ha questi effetti:

• Aumento della contrattilità del miocardio, effetto inotropo positivo.
• Aumento della frequenza cardiaca, effetto cronotropo positivo.
• Aumento della velocità di conduzione, effetto dromotropo positivo.
• Aumento dell’eccitabilità, del battito, effetto batmotropo positivo.

La Dobutamina è un farmaco che è un inotropo positivo essendo un agonista β1.

Antagonista → farmaco che, pur legandosi ad un recettore, non è in grado di produrre un effetto, ma inibisce, parzialmente o completamente, a seconda della concentrazione, l’effetto di un agonista che agisce sullo stesso recettore.

Gli antagonisti possono produrre effetti benefici bloccando le azioni di molecole regolatorie endogene o bloccando l’azione di farmaci, la capacità degli antagonisti di bloccare le azioni dei farmaci è impiegata più comunemente nel trattamento delle overdosi.

È importante notare che la risposta ad un antagonista è determinata da quanto agonista è presente. Poiché l’antagonista agisce prevenendo l’attivazione del recettore, se non c’è agonista, la somministrazione dell’antagonista non avrà nessun effetto osservabile; il farmaco si legherà al proprio recettore ma non succederà nulla.

Antagonisti β1

Sono i β-bloccanti, farmaci di prima scelta nella terapia dell’ipertensione, che riducono il legame della noradrenalina, riducono gli effetti cardiaci: effetto inotropo, cronotropo, dromotropo e batmotropo negativo.

β-bloccanti come: Pindololo, Metoprololo, Atenololo, Esmololo che sono diversi sia per efficacia che per cinetica.

Farmacocinetica

Tappe della cinetica: percorso del farmaco nel nostro organismo

Quando assumiamo una dose di farmaco, assumiamo una preparazione farmaceutica, la quale si compone di uno o più principi attivi, eccipienti e veicoli, che si disgregano a loro volta e vanno incontro alle fasi della cinetica agendo sul proprio bersaglio che potrebbe essere il recettore.

Quindi la farmacocinetica è la cinetica del farmaco, dal momento in cui viene assunto al momento in cui viene eliminato.

Somministrazione del farmaco.

• Disgregazione del composto.
• I fase farmaceutica: soluzione dei principi attivi.
• Assorbimento.
• Distribuzione.
• II fase farmacocinetica.
• Metabolismo.
• Eliminazione.
• Azione sui recettori nei tessuti bersaglio.
• III fase farmacodinamica.

1^ tappa: assorbimento

L’assorbimento è una serie di processi che permettono il passaggio di un farmaco dal sito di somministrazione al circolo ematico. Il tempo del raggiungimento in circolo dipenderà dalla via di somministrazione che si vuole scegliere.

L’assorbimento può essere esterno, ovvero avviene dall’ambiente extracorporeo al sangue; l’assorbimento interno avviene dal sangue ai tessuti e alle cellule. Le membrane circondano gli organi e saranno differenti tra loro per costituzione come tra una barriera ematoencefalica e una mucosa gastrointestinale.

La via principalmente utilizzata dalla maggior parte dei farmaci è per diffusione passiva. È necessario che le molecole siano molecole idrofobiche (C H ), molecole piccole (H O; etanolo), non cariche (ioni; a.a.), non troppo grosse (C H O ), gas (CO , O ).

Il farmaco attraversa il doppio foglietto fosfolipidico della membrana, perché ha delle caratteristiche di liposolubilità tali da passare dal liquido extracellulare all'interno della membrana e dall'interno della membrana al liquido intracellulare. Il prodotto farmaceutico riesce a passare, perché ha molta affinità con le componenti della membrana, che può essere la mucosa gastrointestinale, tubulo renale, placenta, barriera ematoencefalica. La diffusione è passiva, perché le molecole riescono a passare dalla parte più concentrata della membrana alla parte meno concentrata senza utilizzare particolari forme di energia.

Questa diffusione avviene secondo gradiente di concentrazione. Da ricordare che le molecole devono avere un certo grado di lipofilia per riuscire a passare senza problemi la membrana cellulare.

Questa diffusione passiva risulta condizionata dal pH dell’ambiente esterno. A