Farmacologia 1

Sbobina farmacologia

Nella farmacologia vi è una parte di farmacologia speciale e una parte di farmacologia generale.

Nella farmacologia generale capiremo quali sono le basi della farmacologia, ossia quei concetti generali che riguardano tutti i farmaci.

Per farmacologia speciale intendiamo gruppi di farmaci utilizzati per specifiche patologie, antiipertensivi, antiinfiammatori ecc.

La farmacologia generale è distinta in due parti: farmacocinetica e farmacodinamica.

La farmacocinetica studia il movimento temporale del farmaco all’interno del nostro organismo; cioè passa nell’intestino, poi deve passare nel sangue per poter arrivare a tutto il nostro organismo, dal sangue va ai tessuti e poi va eliminato. Questo è importante per capire quanto tempo il farmaco rimane all’interno dell’organismo, e dopo quanto è utile prendere un’altra compressa.

La farmacodinamica studia il meccanismo d’azione del farmaco cioè come funziona un farmaco e come fa a dare l’effetto desiderato.

Ad esempio, per dare effetto antiipertensivo, il farmaco deve agire sul cuore e dare il suo effetto.

La farmacoterapia è l’uso di farmaci a scopo terapeutico per ogni specifica tipologia.

Farmaco tossicologia: casi in cui i farmaci non vengono usati per il loro effetti terapeutici ma vengono abusati e si diventa dipendenti allo stesso modo in cui si diventa dipendenti da una droga, importante è poiché la dose è la dose che distingue un farmaco da un veleno. Tutti i farmaci che agiscono sul SNC possono dare dipendenza. Tutti i farmaci che sono in commercio subiscono un processo di sperimentazione, cioè un percorso in media di 10 anni in cui si devono valutare tutti i fattori del farmaco e in primis la tossicità.

La farmacologia essenzialmente è lo studio dei farmaci.

Il farmaco è una sostanza che in grado di modificare una funzione fisiologica.

Di qualunque farmaco è importante sapere le basi fisiologiche e patofisiologie.

Fattori importanti da conoscere

Fattori molto importanti da conoscere sono:

• La dose perché solo la dose distingue un farmaco da un veleno.
• Gli effetti collaterali.
• Posologia.

Quando si prende un farmaco si deve avere una buona compliance ovvero, la capacità di aderire ad un trattamento. È, cioè, la capacità di assumere i farmaci così come è riportato sul foglietto illustrativo.

Il medicamento è l’insieme del principio attivo e degli eccipienti.

ES: L’aspirina è un antiinfiammatorio, il cui nome commerciale comprende il principio attivo, che è l’acido acetilsalicilico, e una serie di altre componenti che prende il nome di eccipienti.

In farmacologia ci interessa il principio attivo presente nei farmaci.

Eccipienti e fasi del medicamento

Cosa sono gli eccipienti, e a cosa servono?

Gli eccipienti sono sostanze che rendono il farmaco di un particolare colore oppure per dare un edulcorante, quindi il sapore. Hanno il compito di aumentare la compliance, infatti, non hanno nessuna funzione farmacologica, sono farmacologicamente inerti.

1. Fase farmaceutica: la fase prevede che il medicamento vada incontro a due fasi:

• Disgregazione: rottura della compressa nelle sue componenti, quindi la polverizzazione.
• Dissoluzione: rilascio del principio attivo.

Questa fase, quindi studia la velocità di disgregazione e la velocità di dissoluzione.

2. Fase farmacocinetica: questa fase inizia nel momento in cui viene rilasciato il principio attivo.

Si suddivise in: assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione.

• Assorbimento: intendiamo il passaggio nel sangue: tutto quello che arriva nell’intestino viene digerito ma poi deve passare al sangue, il principio attivo viene rilasciato e avviene l’assorbimento. Una volta che il principio attivo viene liberato avviene l’assorbimento.
• Distribuzione: indica il passaggio del principio attivo dal sangue ai tessuti.
• Metabolismo: metabolismo dei farmaci che avviene soprattutto a livello epatico. Cioè la trasformazione del farmaco che serve a rendere il farmaco più facilmente eliminabile, lo scopo del metabolismo è allontanare il farmaco dal nostro organismo, quindi è un meccanismo per detossificarci. La principale via di eliminazione dei farmaci è attraverso l’urina e l’urina è un ambiente acquoso, il metabolismo rende i farmaci delle sostanze idrosolubili.
• Eliminazione: si ha una riduzione irreversibile del farmaco nel plasma.

Quindi, riassumendo, successivamente alla liberazione del principio attivo, il farmaco viene assorbito, va nei tessuti e dà l’effetto terapeutico attraverso il legame con una specifica via fisiologica. I farmaci non si inventano nessuna strada, agiscono esclusivamente su vie fisiologiche.

La farmacocinetica studia il decorso temporale del farmaco nell’organismo, oppure tutto quello che l’organismo fa al farmaco, cioè l’organismo che assorbe il farmaco, lo distribuisce e poi lo elimina.

Affinché un farmaco possa effettuare tutte le fasi della farmacocinetica è necessario che superi delle membrane, ad esempio la mucosa intestinale, per andare nel sangue e uscire dal sangue per andare ai tessuti. La maggior parte dei farmaci sono di natura liposolubile in modo tale da passare nelle membrane.

I farmaci idrosolubili invece, se somministrati per via orale, arrivano nell’intestino ma non sono in grado di attraversare la mucosa intestinale per andare nel sangue quindi non ci daranno alcun effetto.

In questo caso utilizziamo la via parenterale quindi direttamente nel sangue, con la via endovenosa o indirettamente con altre vie ma non possiamo usare la via intestinale.

Quindi, i farmaci liposolubili possono essere somministrati per via orale, i farmaci idrosolubili non possono essere somministrati per via orale poiché non sarebbero in grado di superare la mucosa intestinale e quindi essere assorbiti.

Quelli idrosolubili non hanno bisogno del metabolismo, quindi, possono by-passarlo e venire direttamente eliminati; quindi, le 4 fasi della farmacocinetica non sono obbligatorie in quanto dipende dalla struttura chimica dei farmaci. Inoltre, queste fasi non avvengono una di seguito all’altra ma possono avvenire contemporaneamente.

Permeabilità selettiva delle membrane biologiche

Le membrane biologiche sono semipermeabili, alcune sostanze possono passare altre sostanze non passano. Ad esempio, i gas passano molto facilmente senza dispendio di energie, ossigeno, anidride carbonica.

Modalità di passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche sono:

• Diffusione passiva:
  • Non richiede trasportatori.
  • Non è saturabile.
  • Ha bassa specificità strutturale.
  • Avviene secondo gradiente.
• Diffusione facilitata:
  • Richiede trasportatori.
  • È saturabile.
  • Ha buona specificità strutturale.
  • Avviene secondo gradiente.
• Trasporto attivo:
  • Richiede trasportatori.
  • È saturabile.
  • Ha alta specificità strutturale.
  • Può avvenire contro gradiente.

La diffusione passiva richiede un gradiente di concentrazione, tutti i gas passano attraverso la barriera secondo questa modalità.

Nella diffusione facilitata noi abbiamo sempre un gradiente di concentrazione ma richiedono un trasportatore. Il fatto che ci sia un trasportatore ci dice che un trasporto è saturabile, cioè che una volta che abbiamo legato tutti i trasportatori presenti, non è più possibile oltrepassare la membrana nonostante ci sia ancora gradiente di concentrazione.

ES. se abbiamo 100 molecole di farmaco nell’intestino e 0 nel sangue, se questo farmaco viene assorbito per diffusione semplice vuol dire che può attraversare la membrana senza bisogno di un trasportatore. Possono passare 50 molecole perché avremo 50 e 50 e non c’è più gradiente di concentrazione, arriverà ovviamente altro sangue e passeranno 25 molecole perché a quel punto il rapporto sarà 50 a 0 ecc.

Se queste molecole per diffondere hanno bisogno di un trasportatore, la situazione cambia: ad esempio, se ci sono 10 molecole di trasportatori vuol dire che possono passare 10 molecole e basta. Se si assumono 1000 molecole di farmaco sempre 10 molecole ne potranno passare. Quindi la necessità di trasportatore per il farmaco vincola la quantità di farmaco che può passare attraverso le membrane.

Ci sono sostanze che possono passare attraverso i trasportatori come, ad esempio, il glucosio e ci sono altre sostanze che necessitano di particolari canali per passare da un lato all’altro della membrana, esempio gli ioni che hanno bisogno dei canali ionici. I farmaci possono usare quindi tutte e tre le modalità di diffusione ma i farmaci utilizzano principalmente la diffusione facilitata, praticamente nessuno il trasporto attivo. Per cui i farmaci seguono le stesse regole della diffusione passiva.

Legge di Fick

La diffusione passiva è regolata dalla legge di Fick: la velocità con cui avviene la diffusione dipende da diversi fattori:

• (C1-C2): C1 è la concentrazione del farmaco da un lato della membrana C2 è la concentrazione del farmaco dal lato opposto della membrana, C1-C2 ci dice il gradiente, cioè la differente concentrazione tra le due membrane. Maggiore è il gradiente di concentrazione, maggiore è la velocità di diffusione. Più farmaco prendiamo, più gradiente si crea con il sangue e più farmaco passa nel sangue. Questa è una cosa buona ma anche pericolosa perché se abusiamo abbiamo effetti tossici.
• A = area della superficie assorbente disponibile per il passaggio di farmaco. Se prendiamo il farmaco per via orale avremo a disposizione la mucosa gastrica e intestinale per il passaggio del farmaco; questa è una superficie ampia, motivo per cui la via orale è una delle somministrazioni che più si preferisce, proprio perché permette di avere una superficie di assorbimento molto ampia.
• D = spessore. si trova al denominatore, pertanto, è inversamente proporzionale: maggiore è lo spessore, e minore sarà la quantità di farmaco che passa. A livello intestinale lo spessore della mucosa è molto piccolo ed a stretto contatto con i vasi.

Se un farmaco deve arrivare al SNC, deve passare la barriera ematoencefalica, molto spessa, e così farà più fatica ad arrivare. Per facilitare il passaggio attraverso la membrana, deve essere molto liposolubile.

La liposolubilità dipende da D = coefficiente di ripartizione o di diffusione è una misura della liposolubilità e viene misurato utilizzando due soluzioni che sono a contatto tra di loro ma non si mescolano: sostanza liposolubile che non si mescola in una sostanza idrosolubile, es. olio e acqua, usando questa soluzione si vede se sta nell’olio o nell’acqua: se sta nell’olio è liposolubile se sta nell’acqua è idrosolubile, poi facciamo il rapporto e questo è il coefficiente di ripartizione. Più aumenta D più aumenta la velocità di diffusione.

Non abbiamo mai una distinzione così netta, abbiamo dei farmaci tendenzialmente liposolubili; quindi, abbiamo una elevata concentrazione nell’olio e una bassa concentrazione nell’acqua. Facendo il rapporto tra queste due concentrazioni nell’acqua e nell’olio e avremo il coefficiente di ripartizione.

• Più è alto questo coefficiente più significa che la concentrazione di farmaco nell’olio è alta, quindi il farmaco sarà più liposolubile. Quindi D è al numeratore perché essendo un indicatore di liposolubilità più aumenta, maggiore sarà la velocità di distribuzione.

Distribuzione e permeabilità vascolare

Con l’assorbimento il farmaco passa nel sangue e poi ai tessuti attraverso la distribuzione. Quest’ultima non è identica in tutti i tessuti perché i vasi non sono uguali in tutto l’organismo.

La permeabilità vascolare è differente a seconda dei distretti anatomici a causa delle diverse caratteristiche istologiche dei capillari che irrorano gli organi.

ES: I globuli rossi hanno una vita media di 120g al termine dei quali, vengono distrutti dalla milza. Questo vuol dire, quindi, che devono uscire dal sangue e entrare nel tessuto della milza; Pertanto, i vasi, a livello di questo organo, hanno delle discontinuità che permettono il passaggio dei globuli rossi invecchiati che diventano sferociti. A livello renale questo non può succedere. Qui, il sangue viene filtrato nella capsula di Bowman e si va a formare la pre-urina. Normalmente, i globuli rossi non passano nella preurina. Questo è possibile in condizioni patologiche, come ad esempio in caso di ipertensione.

La permeabilità vascolare quindi è molto alta a livello della milza dove passano addirittura cellule intere perché i pori sono più grandi, mentre è molto bassa a livello renale.

Il farmaco arriva più facilmente a livello della milza. Arriverà più difficilmente a livello renale. A livello del SNC c’è la barriera ematoencefalica, dove la permeabilità è molto più bassa e si utilizzano altri metodi per far arrivare il farmaco in questi tessuti.

L’effetto del pH sulla diffusione dei farmaci attraverso le membrane

Il pH: è il logaritmo negativo della concentrazione di H+.

I valori vanno da 0 a 14, a 7 il pH si definisce neutro. Valori compresi tra 0 e 7 definiscono un pH acido, valori tra 7 e 1e definiscono un pH basico.

A pH acido la concentrazione di H+ aumenta, più saliamo con i valori di pH più diminuisce la concentrazione di H+.

I farmaci possono avere dei gruppi acidi deboli o basi deboli.

I farmaci ionizzabili attraversano le membrane privi di carica. Pertanto, per tali farmaci l’entità dell’assorbimento si correla con la [forma non ionizzata], dipendente a sua volta dal valore di pH dell’ambiente. L’equazione di Henderson-Hasselbach descrive la relazione tra il pH e la concentrazione dell’acido impiegando il suo pKa:

• La doppia freccia sta ad indicare l’equilibrio.
• A sta per acido debole.
• B sta per base.

Per gli acidi [! + [" [!"] ⇔ • +] +]

Per le basi [$] + [" [$" ⇔ • ciò

A è un farmaco che è un acido debole, vuol dire che si può avere sia la reazione diretta che la reazione inversa: può essere sia nella forma protonata che non protonata e quindi possiamo avere l’acido sia nella forma A- (carica) sia AH (neutra). Quello che cambia è che lega o meno un protone; quando la concentrazione di H+ aumenta, la reazione si sposta verso destra, quindi è favorita AH, che essendo neutro, passa più facilmente attraverso le membrane. Possiamo, quindi, affermare che la capacità di un farmaco di passare le membrane dipende anche dal pH; perché il pH, modificando le concentrazioni di H+, modifica le concentrazioni del farmaco A presente come A- o AH. Quindi quando il pH è basso, la forma AH è la forma assorbibile.

Le basi oscillano da una forma B e BH+. Anche in questo caso dipende da quanti H+ ci sono; più ce ne sono più si sposta a destra e quindi nella forma BH+. Ricordiamo che la forma assorbibile è sempre B che è neutro, quindi in un pH acido, si formerà più BH+ e non è facilmente assorbibile. Da ciò si evince che farmaci basici si assorbono molto meglio ad un pH basico o comunque il meno acido possibile.

Assorbimento dei farmaci

L’assorbimento dei farmaci è la seconda fase della farmacocinetica. È il passaggio del farmaco dal punto in cui viene somministrato nel sangue. Questa prima fase è fondamentale per l’azione della maggior parte dei farmaci perché il farmaco deve raggiungere il sangue per arrivare la sito bersaglio, qualsiasi sia la via di somministrazione, il farmaco deve subire l’assorbimento per arrivare dove deve avere la sua azione biologica. Per tutti i farmaci vale questo tranne che per quelli che vengono somministrati in maniera topica, ossia direttamente dove deve agire.

ES: ci punge un insetto, somministriamo il farmaco, come pomata, direttamente dove abbiamo bisogno. È la via di somministrazione migliore perché mettendo il farmaco direttamente dove deve agire e quindi ci sono pochi effetti collaterali, gli effetti collaterali sono dovuti dal fatto che il farmaco oltre al suo sito d’azione ha anche un’azione su altri organi.

ES: Quando assumiamo un farmaco antiinfiammatorio come l’aspirina, tipicamente, abbiamo anche tossicità a livello gastrico che è un effetto collaterale tipico di tutti i farmaci antiinfiammatori; lo abbiamo perché assumiamo il farmaco per via orale, esso arriva nell’intestino, viene assorbito nel sangue e arriva in tutto l’organismo. Se invece utilizziamo pomate a base antinfiammatoria non abbiamo effetti collaterali perché agiamo direttamente nel sito. La via topica è in tutti i casi la via migliore perché ha meno effetti collaterali ma non la possiamo utilizzare sempre. In altri casi utilizziamo la via dell’assorbimento gastrica.

La velocità di assorbimento è influenzata da tre variabili che sono:

• Dipendenti dalla preparazione farmaceutica.
• Dipendenti dal farmaco.
• Dipendenti dalla superficie assorbente.

A seconda di queste variabili avremo assorbimento di tipo diverso.

Dipendente dalla preparazione farmaceutica

1. Dipendente dalla preparazione farmaceutica:

ES: la tachipirina contiene come principio attivo il paracetamolo, esso ha un sapore molto sgradevole, nella preparazione farmaceutica si aumenta la compliance attraverso gli eccipienti. Queste forme farmaceutiche servono anche a determinare la velocità dell&