Farmacologia 1

Lucia Micheli (micheli2020) farmacologia generale

Principali argomenti

Variabilità risposta farmacologica:

• Interazioni fra farmaci
• Farmacogenetica
• Farmacoallergia
• Farmacoresistenza
• Farmacodipendenza

Metodi di studio di nuovi farmaci:

• Farmacoepidemiologia
• Farmacoeconomia
• Farmacovigilanza

Guida all’uso sicuro dei farmaci

• Il paziente rispetta le indicazioni sull’uso del farmaco (tipo di farmaco, dose, posologia)
• Posologia = dosaggio del farmaco, come e quando
• Il paziente deve prestare attenzione nella polifarmacoterapia
• Il paziente non sostituisce

→ Farmacologia studio dell’attività biologica dei farmaci sui sistemi viventi o sui componenti ad essi correlate (cellule, enzimi) e delle reazioni che ne conseguono.

→ Farmaco sostanza in grado di esercitare la sua azione sui processi vitali. Quando si parla di farmaco si parla di molecole e del principio attivo (se parlo di paracetamolo parlo del principio attivo contenuto anche dalla tachipirina).

→ Veleno sostanza o miscela di sostanze capaci di produrre effetti sfavorevoli nei sistemi biologici. Per esempio la tossina botulinica ha effetto rilassante ma se usato in eccesso diventa un veleno.

Medicinale

• Sostanza o composizione avente proprietà curativa o profilattica delle malattie umane e animali
• Da somministrare all’uomo o all’animale a scopo diagnostico (farmaci diagnostici = o per ripristinare, correggere o modificare funzioni organiche dell’uomo o dell’animale. (esempio tachipirina)

Specialità medicinale

• Ogni medicinale precedente preparato e immesso in commercio con una denominazione speciale ed in confezione particolare. (esempio specialità equivalente della tachipirina è paracetamolo)
• Gli eccipienti servono per preparare, costruire dalla ditta, il farmaco e quindi la forma farmaceutica.

Secondo l’OMS il farmaco (o medicinale) è una sostanza o prodotto utilizzato per modificare o esaminare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio del paziente.

Preparati galenici: magistrali e officinali

Il farmaco galenico è un medicinale preparato secondo delle indicazioni ufficiali che sono la farmacopea italiana. Quindi il farmaco galenico è un medicinale preparata dal farmacista in farmacia che non viene immesso in commercio contraddistinto da una propria “veste commerciale”.

I galenici officinali: sono preparati secondo il metodo e le quantità riportate con la sigla ufficiale FU.

I galenici magistrali: sono preparati dal farmacista solo su ricetta prescritta da medici, odontoiatri e veterinari, tali preparazioni “personalizzate” sono specifiche per quel specifico paziente.

Se un prodotto è stupefacente lo dice sempre la farmacopea italiana.

Classificazione dei farmaci

Si classificano in base al tipo di azione farmacologica

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• Sintomatici: agiscono sui sintomi della malattia (antinfluenzali)
• Causali o eziologici: agiscono sulla causa della malattia (antibiotici)
• Patogenetici: agiscono sui meccanismi della malattia (antipertensivi, antiaritmici)
• Sostitutivi: ripristinano funzioni dell’organismo alterate dalla malattia (insulina). Esempio: soggetto con diabete di tipo 1 ha bisogno di somministrazione esogena di insulina che ripristina correttamente la glicemia.

Si classificano anche in base alla struttura chimica

• Steroidi, alcaloidi, glicosidi, barbiturici

Si classificano anche in base all’origine

• Farmaci di origine vegetale si chiamano droghe, ossia il farmaco è ricavato da una pianta. Farmaci come l’eparina ha origine animale e l’insulina è stata ricavata a lungo dal maiale.
• Ancora oggi molte si ottengono da fermentazione dei microrganismi come la penicillina.
• Sintesi chimica (totale, parziale)
• Biotecnologie si ottengono prodotti di nature proteica (insulina), altri a base di acidi nucleici (antivirale vitravene) e a base di carboidrati.

Si classificano anche in base al meccanismo d’azione

• Inibitori enzimatici: esempio inibitori dell’acetilcolinesterasi (inibisce le cicloossigenasi)
• Inibitori dei trasportatori: SSRI (serotonina, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina)
• Bloccanti dei canali voltaggio dipendenti: es. Ca-antagonisti (calcio antagonisti)

Si classificano anche in base all’impiego terapeutico

• Antidepressivi: paroxetina
• Analgesici: morfina
• Antibatterici: penicillina

→ Farmaci da banco farmaci vendibili senza la prescrizione medica:

• SOP (senza obbligo di prescrizione) non possono esser pubblicizzati od esposti al pubblico in quanto il farmacista deve avere alcune informazioni da parte del paziente per evitare che siano prese da persone per le quali non sono indicati.
• OTC (over the counter = da banco) possono essere pubblicizzati ed esposti e quindi venduti.

→ Farmaci equivalenti specialità con il brevetto scaduto, che ha un prezzo inferiore a quello di riferimento.

• Stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive
• Stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento e bioequivalenza dimostrata

→ Farmaci biologici il principio attivo è o deriva da un organismo vivente (escherichia coli)

→ 1) Derivanti da un organismo biologici estrattivi (eparine)

→ 2) “fatti” da organismi prodotto da cellule eucariote (tecniche DNA ricombinante)

Medicinali per terapie avanzate

• Terapia genica
• Terapia cellulare somatica
• Medicinali di ingegneria tessutale
• Medicinali di terapia avanzata combinati

Forme farmaceutiche

È un prodotto che contiene uno o più principi attivi e per preparare io utilizzo uno o più eccipienti. Il principio attivo è quello responsabile, l’eccipiente è quello che mi permette.

Una forma farmaceutica sono le supposte, e il suo eccipiente è il burro di cacao che è in grado di sciogliersi a 37°C.

Compresse

Possono contenere più principi attivi ed eccipienti che possono essere disgreganti (che si disgregano all’interno dell’organismo) ma anche addensanti (permettono l’ottenimento finale della compressa) e coloranti, possono essere edulcoranti (sostanze che aggiungono sapore dolce), oppure aromatizzanti (come sciroppi con diversi aromi). Questi servono prevalentemente per la fabbricazione, ossia per l’ottenimento del prodotto finale e quindi possono facilitare la disgregazione, il rilascio del principio attivo, una volta che questa forma farmaceutica è stata somministrata.

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Classificazione delle forme farmaceutiche

→ Stato fisico liquidi, solidi e gas

Ci sono forme farmaceutiche:

• Orali gocce, sciroppi, sospensioni, polveri, granulati, compresse, capsule (non dividere una capsula gastroresistente per non alterare e diminuire il suo potere farmacologico, confetti (ci sono strati per un rilascio progressivo, quindi non triturare).
• Topiche (somministrate esternamente) pomate, lozioni, sospensioni, colliri, aerosol, spray nasali, gocce nasali ed auricolari, polveri aspersorie, ovuli
• Rettali supposte, microclismi
• Iniettabili soluzioni, sospensioni
• Transdermiche cerotti a rilascio controllato

Farmacocinetica

Studia l’evoluzione temporale delle concentrazioni di un farmaco e dei suoi metaboliti nei diversi fluidi e tessuti dell’organismo. Il modo più semplice per farlo è prelevare il sangue e vedere la concentrazione del farmaco ematico. Quindi studia il movimento del farmaco nell’organismo e lo fa andando a rilevare le concentrazioni plasmatiche del farmaco.

Processi che consentono il movimento del farmaco all’interno dell’organismo

1) Fattori dipendenti dal farmaco:

• Dimensioni e forma molecolare
• Solubilità in acqua e lipidi (liposolubilità). Più è liposolubile più si muove nell’organismo per attraversare la membrana semipermeabile fosfolipidica delle cellule o grazie alle proteine (canali o vettori).
• Grado di ionizzazione se il farmaco presenta una o più cariche si dice ionizzato. Più cariche ci sono e c’è più affinità con l’acqua, ma sono meno liposolubili. I farmaci si spostano anche per gradiente di concentrazione.
• Solubilità in acqua e lipidi della forma ionizzata

2) Fattori dipendenti dalle membrane cellulari:

• Composizione % componenti e natura componenti
• Spessore

Coefficiente di ripartizione

È importante la solubilità del farmaco nel doppio strato lipidico, dato dal coefficiente di ripartizione che indica come un farmaco si distribuisce in una soluzione contenente H2O e olio: più è piccolo il numero e più il farmaco è idrosolubile e quindi avrà più difficoltà a diffondersi.

Coefficiente di ripartizione = farmaco nella fase oleosa / farmaco nella fase acquosa

Se è > 1 il farmaco è lipofilo e diffonde facilmente

Se è < 1 il farmaco è idrofilo e non diffonde facilmente

Il coefficiente di ripartizione non è un parametro fisso ma può variare in diverse occasioni, per esempio:

• Per metabolizzazione del farmaco la maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli, quindi il coefficiente varia a seconda del pH dell’ambiente nel quale si trovano (questa variabile può essere sfruttata anche per aumentare la velocità di eliminazione: alcalinizzazione delle urine nel caso di avvelenamento da barbiturici).

Trasporti del farmaco

Un meccanismo passivo che non utilizza energia è la filtrazione, il movimento del farmaco attraverso pori o canali regolato dal gradiente e dalla struttura peso molecolare del farmaco stesso.

Poi c’è anche il meccanismo di endocitosi in entrata e di esocitosi in uscita.

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Il trasporto è diviso in due:

• Trasporto attivo avviene contro gradiente di concentrazione e c’è dispendio energetico di ATP
• Trasporto passivo o facilitato avviene per gradiente di concentrazione senza dispendio di ATP.

Entrambi i tipi di trasporto hanno il problema della saturabilità, ossia quando tutti i trasportatori sono occupati, il farmaco non attraversa le membrane. L’altro problema è l’affinità, il farmaco è trasportato solo se ha affinità con il trasportatore, ha precedenza chi ha più affinità. I farmaci vengono trasportati da trasportatori che portato sostanze endogene, quindi va chi prima ha più affinità. L’ultima caratteristica è la competizione: sta tra il farmaco e la sostanza endogena, può avvenire anche tra due farmaci che utilizzano lo stesso trasportatore per attraversare la membrana.

• Diffusione passiva semplice è quella più utilizzata dai farmaci in quanto liposolubili che si muovono diffondendosi attraverso le membrane cellulari per liposolubilità e gradiente di concentrazione.

La liposolubilità di alcuni farmaci, che siano acidi o basici, può cambiare in base al pH (pH acido stomaco, neutro intestino) dell’ambiente dove io inserisco il farmaco. Il problema non ci sarebbe se in tutto il nostro organismo il pH fosse neutro, ma vi sono zone in cui il pH non è neutro come quella dello stomaco in cui il pH è molto acido circa 3.

I farmaci acidi quando si trovano con pH acido, prevale la loro forma detta indissociata o priva di carica, prevale quindi la loro liposolubilità e attraversano la membrana cellulare.

Al contrario, farmaci basici con il pH acido, prevale la loro forma dissociata ossia con cariche sulla molecola, quindi prevale la loro iposolubilità ed è poco assorbito quindi attraversa difficilmente le membrane biologiche.

Ricordare due trasportatori: P-gp (Glicoproteina-P) e OATP. Questi trasportatori sono quelli che per trasporto attivo (dispendio energetico) se i farmaci sono affini, si legano e vengono trasportati da una parte all’altra della membrana. La glicoproteina P ha una particolarità in quanto è un trasportatore che facilita l’uscita del farmaco dall’organismo, quindi dall’interno delle cellule verso gli spazi interstiziali o dallo spazio interno dell’intestino per esempio verso il lume dello stesso intestino. Gli OATP possono funzionare sia per entrata che per uscita.

Vie di somministrazione

Si dividono in 3 grandi categorie:

1) Vie enterali (o naturali):

• Sublinguale (somministrazione del farmaco sotto la lingua)
• Orale
• Rettale (supposte)

2) Vie parenterali (o vie artificiali) bisogna provare una minima lesione delle cellule per introdurre il farmaco:

• Intravascolare (endovenosa, intra-arteriosa)
• Intramuscolare
• Cutanea (sottocutanea, intradermica)

3) Altre vie:

• D’organo (intratecale somministrazione dei farmaci all’interno del SNP dalla scatola cranica, intra-articolare, inalatoria)
• Intracavitaria (intraperitoneale, intrapleurica)
• Transcutanea
• Transmucosale

Uso topico significa uso esterno come il collutorio perché poi si risciacqua.

Le concentrazioni plasmatiche sono importanti per capire la farmacocinetica di un farmaco in quanto sono strettamente correlate al movimento del farmaco nell’organismo.

La fase discendente è la fase in cui il farmaco lentamente abbandona l’organismo.

Esiste una correlazione tra quanto farmaco ho nel sangue e l’effetto che questo farmaco riesce a produrre ed è dato dalla concentrazione minima efficace, sotto la quale il farmaco non avrebbe effetto.

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Non si può dare troppo farmaco perché esistono concentrazioni tossiche che appena superata, compaiono i primi effetti tossici.

L’intervallo tra la concentrazione minima efficace e la concentrazione tossica si chiama finestra terapeutica, bisogna tenere il farmaco nella finestra terapeutica, quindi il farmaco deve superare la concentrazione minima efficace ma deve stare sotto alla concentrazione tossica.

Al tempo 0 il farmaco non è presente nel sangue.

Farmacocinetica (movimento del farmaco nell’organismo)

Assorbimento 1° fase della farmacocinetica

La prima fase della farmacocinetica è la fase dell’assorbimento che si intende il passaggio del farmaco dal sito di somministrazione (luogo dove applicato) fino alla circolazione sistemica. Questo assorbimento varia a seconda della via di somministrazione che ho utilizzato: se lo inserisco nella via sublinguale il passaggio ha una certa velocità, se somministro il farmaco per via orale è meno veloce perché deve arrivare all’intestino, se lo somministro per via intramuscolare è veloce, per via endovenosa ila passaggio immediato.

I fattori che influenzano l’assorbimento del farmaco nelle varie cellule sono gli stessi che regolavano il passaggio nelle membrane (fattori che dipendono dal farmaco e fattori che dipendono dal luogo in cui ho inserito il farmaco). Non dipende solo dalla molecola del farmaco ma anche dove lo metto (sublinguale entrano velocemente nella circolazione sistemica in quanto entrano prima nella vena cava superiore), invece se vanno nello stomaco da lì devono entrare nei capillari che vanno nella vena porta e devono arrivare nel fegato, una volta che sono nelle cellule epatiche andare nella vena epatica per poi entrare nella circolazione sistemica, quindi una via molto più lunga.

Con l’endovenosa salto la prima fase dell’assorbimento perché entra subito in circolo.

→ La velocità di assorbimento dipende dal farmaco e dalla via di somministrazione lo stesso farmaco alla stessa persona, per via endovenosa arriva tutta la dose, per via intramuscolare abbiamo il 70% della dose rispetto alla via endovenosa, invece per via orale abbiamo il 50% rispetto alla via endovenosa. Per tutti dopo 24h si arriva al tempo 0, dove non vi è concentrazione del farmaco nel sangue.

Distribuzione 2° fase della farmacocinetica

Fenomeno alla base del trasferimento dei farmaci dal sangue ai vari compartimenti dell’organismo

Fattori che influenzano la distribuzione

• Il flusso ematico di ciascun compartimento
• Il volume di ciascun compartimento
• La capacità del farmaco di passare le membrane
• La capacità del farmaco di legarsi alle proteine plasmatiche

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• L’affinità del farmaco per i diversi compartimenti

Volume di distribuzione

Il volume totale è di 42 litri. → Il v