Farmacognosia

Farmacognosi a dolore

Il dolore è una spiacevole esperienza sensoriale ed emozionale associata ad un danno tessutale reale o potenziale:

• Il dolore acuto è la normale risposta a uno stimolo lesivo chimico, termico o meccanico derivante da traumi, interventi chirurgici o malattie;
• Il dolore cronico assume carattere globale. La gestione del dolore cronico è una componente fondamentale della qualità di vita del paziente, il dolore porta a disabilità funzionale e motoria, abbassamento del tono dell’umore e depressione, ansia-paura del dolore, disturbi del sonno;

Per quanto riguarda il trattamento del dolore i FANS non sempre sono la miglior soluzione poiché quest’ultimi se utilizzati in maniera sconsiderata possono far sviluppare una lunga serie di effetti collaterali, tra cui: malfunzionamento del TGI, dell’apparato cardiovascolare e renale, del fegato, blocco dell’aggregazione piastrinica, inibizione della motilità dell’utero ed infine allergie.

Il dolore quando diviene cronico si tratta con oppiacei e si distinguono vari step:

• Scelta del farmaco;
• Individuazione della dose;
• Riduzione degli effetti collaterali;
• Gestione dei pazienti poco responsivi, nel caso in cui la terapia sia scarsamente efficace o provochi intollerabili eventi avversi si ricorre allo switching degli oppioidi, migliora significativamente il bilancio tra efficacia analgesica e sintomi collaterali;

Farmaci che agiscono sul SNC

Analgesici

• Arnica;
• Camomilla;
• Cannabis;
• Coca;
• Eucalipto;
• Garofano chiodi;
• Menta;
• Mirra;
• Oppio;
• Sambuco;

Alcaloidi

Gli alcaloidi: natura e proprietà

Gli alcaloidi costituiscono una vasta ed eterogenea famiglia di composti organici azotati, diffusi prevalentemente nel regno vegetale ma presenti anche in funghi, alghe, licheni e, in rari casi, nel mondo animale, come la bufotenina, isolata sia dai rospi che da alcune leguminose.

Dal punto di vista chimico, l’atomo di azoto conferisce a queste molecole una caratteristica basicità e si trova solitamente inserito in una struttura eterociclica; qualora l'azoto rimanga in una catena aperta, si parla più specificamente di protoalcaloidi.

Questi composti sono celebri per la loro spiccata attività farmacologica o tossica sugli organismi umani e animali, pur essendo presenti nelle piante in concentrazioni generalmente basse, spesso inferiori al 2%, con eccezioni rilevanti come la corteccia di china o l’oppio stesso.

Il papavero da oppio: raccolta e caratteristiche

La fonte principale degli alcaloidi oppiacei è il Papaver somniferum, una pianta erbacea della famiglia delle Papaveraceae originaria dell’Asia occidentale, la cui coltivazione è rigorosamente monitorata a livello internazionale.

Il prezioso lattice, che costituisce l’oppio grezzo, viene estratto esclusivamente dalla capsula immatura. Questo passaggio è cruciale: se la capsula giungesse a maturazione, diventando gialla e secca, il lattice non sarebbe più recuperabile.

La raccolta avviene praticando incisioni oblique sulle capsule verdi durante le ore pomeridiane; il lattice bianco-giallastro che trasuda, una volta esposto all'aria, si ossida imbrunendo e solidificando in "lacrime" gommose che vengono raschiate il mattino seguente.

L'oppio così ottenuto si presenta come una massa bruno-verdastra dal sapore amaro e dall'odore penetrante. La sua conservazione richiede condizioni di anaerobiosi per evitare che enzimi come la perossidasi degradino la morfina.

Oltre agli alcaloidi che sono più di 40 tra cui morfina, codeina e papaverina, il fitocomplesso dell'oppio include flavonoidi, tannini, acidi aromatici, come l'acido meconico, utile per l'identificazione analitica, e sali minerali.

Secondo la Farmacopea, l'oppio deve essere titolato per garantire un contenuto di morfina costante, solitamente intorno al 10%.

Classificazione tra oppiacei e oppioidi

Nel linguaggio tecnico è fondamentale distinguere tra oppiacei, che sono i derivati diretti o semisintetici dei costituenti naturali dell’oppio, come morfina, codeina e tebaina, e gli oppioidi, termine più ampio che include qualsiasi sostanza, naturale o sintetica, capace di interagire con i recettori specifici del nostro corpo.

Tra questi ultimi rientrano i peptidi oppioidi endogeni, come endorfine, encefaline e dinorfine, prodotti fisiologicamente dal nostro organismo per modulare il dolore.

Sebbene il termine "narcotico" sia spesso usato nel linguaggio comune per descrivere l'azione stupente e analgesica di queste sostanze, esso non appartiene propriamente alla terminologia farmacologica moderna.

Farmacologia e azione dei principi attivi

Gli alcaloidi dell’oppio si dividono strutturalmente in fenantrenici, come morfina e codeina, e benzilisochinolinici, come papaverina e narcocina.

Mentre la morfina è il cardine dell'analgesia, la codeina agisce principalmente come antitussivo ed è efficace come analgesico solo dopo essere stata convertita in morfina dall'organismo, mentre la papaverina funge da spasmolitico sulla muscolatura liscia.

L'azione di queste sostanze avviene attraverso il legame con i recettori μ, δ e κ, situati nelle vie nervose del dolore. Questi recettori sono accoppiati a proteine G inibitorie e la loro attivazione determina non solo la riduzione della percezione algica, ma anche effetti collaterali complessi come euforia, sedazione e depressione respiratoria.

La morfina: un farmaco ad azione multisistemica

La morfina rappresenta il "gold standard" con cui vengono confrontati tutti i nuovi analgesici. Pur non essendo un agonista selettivo, la sua efficacia principale risiede nel controllo del dolore nocicettivo, specialmente se sordo e continuo, agendo sia a livello spinale che sopraspinale.

È meno efficace nel dolore neuropatico, derivante da danni ai nervi, ma a dosaggi adeguati può contrastare anche i dolori acuti tipici delle coliche.

Un aspetto peculiare è che il paziente, pur continuando spesso a percepire lo stimolo doloroso, riferisce una sensazione di benessere: il dolore è presente, ma "non dà più fastidio".

Effetti sul sistema nervoso centrale, SNC

Oltre all'analgesia, la morfina esercita una profonda influenza sulle funzioni cerebrali:

• Umore e coscienza: induce sedazione e cambiamenti dell'umore che variano dall'euforia, nei pazienti con dolore, alla disforia o a sensazioni spiacevoli nei soggetti sani. A differenza degli anestetici, non causa perdita di coscienza a dosi terapeutiche;
• Depressione respiratoria e tosse: agisce direttamente sui centri bulbari. Riduce la sensibilità dei neuroni all'anidride carbonica: se il centro respiratorio non percepisce l'eccesso di CO₂, lo stimolo a respirare diminuisce. Questo effetto diventa pericoloso solo a dosaggi elevati o in combinazione con alcol e altri depressori. Parallelamente, esercita un efficace effetto antitussivo;
• Miosi e convulsioni: la classica "pupilla a spillo", miosi, è causata dalla stimolazione dei nervi parasimpatici ed è un segno patognomonico di intossicazione. A dosi tossiche, la morfina può causare convulsioni inibendo il rilascio di GABA, un neurotrasmettitore inibitorio;
• Nausea, vomito e memoria: la nausea deriva da un'azione combinata sulla CTZ, una zona del cervello priva di barriera emato-encefalica efficace, e sull'apparato vestibolare; infatti, il sintomo si riduce se il paziente è sdraiato. Inoltre, agendo come antagonista colinergico indiretto, la morfina può interferire con i processi di memorizzazione, causando amnesia;

Effetti sul sistema gastrointestinale e periferico

La morfina ha un impatto significativo sulla muscolatura liscia e sulle secrezioni ghiandolari:

• Apparato digerente: riduce la motilità dello stomaco, ritardando lo svuotamento e l'assorbimento di altri farmaci, e dell'intestino. Inibendo il rilascio di acetilcolina, blocca la peristalsi e causa una stipsi marcata, effetto collaterale che non scompare con il tempo, non c'è tolleranza;
• Vie biliari e sfintere di Oddi: aumenta la pressione del tratto biliare contraendo lo sfintere di Oddi. Per questo motivo, in caso di coliche biliari, si preferiscono farmaci antimuscarinici come il Buscopan invece degli oppioidi, che potrebbero peggiorare il dolore meccanico;
• Apparato urinario e utero: inibisce il riflesso dello svuotamento vescicale, rendendo difficile la minzione. In ambito ostetrico, può prolungare il travaglio inibendo le contrazioni uterine e rappresenta un rischio di depressione respiratoria per il neonato;

Effetti vascolari ed endocrini

A livello periferico, la morfina provoca la liberazione di istamina dai mastociti. Questo fenomeno si manifesta con vasodilatazione cutanea con rossore e prurito), orticaria e, nei casi più gravi, broncocostrizione o ipotensione ortostatica.

Sul fronte endocrino, la morfina altera profondamente l'asse ipotalamo-ipofisario, inibendo il rilascio dell'ormone di rilascio delle gonadotropine, GnRH. Ciò porta a una drastica riduzione dei livelli di LH, FSH e prolattina, influenzando la sfera riproduttiva e il desiderio sessuale.

Infine, il comportamento alimentare è modulato in modo opposto dai recettori: mentre gli agonisti dei recettori μ, come la morfina, tendono a inibire fame e sete, l'attivazione dei recettori κ tende invece a stimolarle.

Meccanismo d'azione e localizzazione recettoriale

I recettori oppioidi sono proteine con 7 domini transmembrana accoppiate a proteine G inibitorie. La loro attivazione riduce l'eccitabilità neuronale, bloccando la trasmissione del segnale doloroso.

Sebbene tutti i sottotipi contribuiscano all'analgesia, i recettori μ e κ sono i principali responsabili della depressione respiratoria e dello sviluppo della dipendenza.

Questi recettori sono strategicamente localizzati lungo le vie ascendenti, che portano lo stimolo doloroso al cervello, e le vie discendenti, che modulano e inibiscono il dolore, spiegando l'eccezionale efficacia della morfina nel controllo della percezione algica.

Farmacocinetica: dalla somministrazione all'eliminazione

La morfina presenta caratteristiche cinetiche peculiari che ne influenzano l'uso clinico:

• Assorbimento e primo passaggio: viene assorbita bene a livello gastrointestinale, ma subisce un intenso metabolismo di primo passaggio nel fegato. Per questo motivo, a parità di dose, la somministrazione parenterale risulta molto più efficace di quella orale;
• Distribuzione: circa un terzo della morfina si lega alle proteine plasmatiche. Rispetto a oppioidi più liposolubili come l'eroina o la codeina, la morfina attraversa la BEE con maggiore lentezza;
• Metabolismo attivo: il fegato coniuga la morfina con acido glucuronico, producendo due metaboliti principali. Il morfina-3-glucuronato è il più abbondante ma inattivo, mentre il morfina-6-glucuronato è estremamente potente: se somministrato per via endovenosa, la sua attività analgesica è circa 100 volte superiore a quella della morfina stessa. L'eliminazione avviene infine prevalentemente per via renale;

Tolleranza, dipendenza e tossicità acuta

L'esposizione prolungata alla morfina innesca complessi adattamenti biologici. La tolleranza si manifesta come una progressiva perdita di efficacia, rendendo necessari dosaggi sempre più alti per ottenere lo stesso effetto.

La dipendenza è invece un adattamento cronico che si divide in due fasi: la primaria, che scatena la sindrome da astinenza acuta subito dopo l'interruzione, e la secondaria, che persiste a lungo e rende il soggetto vulnerabile alle recidive.

In caso di sovradosaggio, accidentale, clinico o volontario, si instaura un quadro di tossicità acuta caratterizzato dalla triade classica: coma, miosi estrema e grave depressione respiratoria con cianosi.

Il trattamento d'urgenza prevede la ventilazione assistita e la somministrazione di Naloxone, un antagonista specifico che "sblocca" i recettori occupati dall'oppioide.

Usi terapeutici e interazioni farmacologiche

Oltre al trattamento del dolore da moderato a severo, oncologico o post-operatorio, la morfina e i suoi derivati trovano impiego come antitussivi e antidiarroici. Tuttavia, la terapia richiede estrema cautela per le numerose interazioni:

• Potenziamento negativo: farmaci come fenotiazine, inibitori delle MAO e antidepressivi triciclici aumentano pericolosamente l'effetto deprimente sul sistema nervoso centrale;
• Effetti sinergici: alcuni antistaminici e TCA possono potenziare l'azione analgesica, ma aumentano anche la sedazione;
• Modulazione positiva: piccole dosi di anfetamine vengono talvolta associate per ridurre la sedazione e potenziare contemporaneamente l'effetto analgesico della morfina;

Codeina, papaverina e altri alcaloidi

Oltre alla morfina, il fitocomplesso dell'oppio e i suoi derivati presentano molecole con profili d'azione molto specifici:

• Codeina o metilmorfina: è l'antitussivo per eccellenza. A differenza della morfina, ha un ottimo assorbimento orale perché subisce un metabolismo di primo passaggio molto limitato. La sua efficacia analgesica è circa 20 volte inferiore a quella della morfina ed è considerata un "profarmaco": circa il 10% della dose viene infatti demetilata in morfina dall'enzima CYP2D6. L'effetto contro la tosse, invece, sembra derivare dal legame diretto con recettori specifici. Il rischio di dipendenza è presente, ma decisamente inferiore rispetto alla morfina;
• Papaverina: pur derivando dall'oppio, non ha un'azione analgesica centrale ma è un potente miorilassante. Agisce rilassando le fibre muscolari lisce, rendendola utile negli spasmi intestinali e, storicamente, nel trattamento dell'impotenza, iniettata nei corpi cavernosi per indurre vasodilatazione ed erezione;
• Tebaina: presenta proprietà analgesiche e sedative molto blande, ma è fondamentale come intermedio chimico per la sintesi di altri oppioidi;
• Eroina o diacetilmorfina: derivato semisintetico della morfina ad altissima liposolubilità, che le permette di attraversare la BEE quasi istantaneamente, rendendola una delle sostanze d'abuso più pericolose e addictive.

Farmacogenetica e variabilità individuale

L'efficacia e la tossicità degli oppioidi non sono uguali per tutti; la risposta dipende drasticamente dal corredo genetico del paziente:

• Il sistema CYP450: gli enzimi del citocromo P450, come il CYP2D6 e il CYP3A4, sono i principali responsabili del metabolismo di fase I. Esistono mutazioni genetiche che rendono alcune persone "metabolizzatori lenti", il farmaco non funziona perché non viene attivato, come nel caso della codeina, o "metabolizzatori ultra-rapidi", rischio elevato di tossicità da eccesso di morfina prodotta;
• Interazioni con induttori e inibitori: la concentrazione degli oppioidi nel sangue può essere pericolosamente alterata da sostanze esterne che interferiscono con questi enzimi: inibitori enzimatici, sostanze come il succo di pompelmo o alcuni farmaci possono bloccare il metabolismo, portando a un accumulo del farmaco e a una potenziale overdose. Induttori enzimatici, sostanze come l'Iperico o Erba di San Giovanni, accelerano il metabolismo, riducendo la concentrazione plasmatica del farmaco e rendendo la terapia analgesica inefficace;

Canapa

Passiamo ora all'analisi della Cannabis sativa, una pianta la cui storia accompagna l'umanità fin dal Neolitico. Utilizzata nell'antica Cina già nel 2700 a.C. e celebre per l'uso inebriante che ne fecero gli arabi, da cui il termine haschiachin, assassini, questa erbacea annuale si distingue per le sue caratteristiche ghiandole resinose brune presenti sulle infiorescenze femminili, che costituiscono la vera e propria "droga".

I costituenti: il mondo dei cannabinoidi

Il fitocomplesso della Cannabis comprende oltre 60 cannabinoidi, tra cui spiccano il Δ-9-tetraidrocannabinolo, Δ-THC, responsabile degli effetti stupefacenti e allucinogeni, e il Cannabidiolo, CBD, privo di effetti psicoattivi ma dotato di importanti proprietà terapeutiche.

La concentrazione di questi principi attivi varia drasticamente in base al clima e al terreno. Sebbene la pianta non sia iscritta nella Farmacopea Ufficiale, il THC è rigorosamente inserito nella tabella delle sostanze stupefacenti.

Meccanismo d'azione: i recettori CB1 e CB2

Il sistema endocannabinoide agisce attraverso due recettori principali, accoppiati a proteine G:

• Recettori CB1: localizzati prevalentemente nel SNC, ippocampo per la memoria, cervelletto per il movimento, ipotalamo per l'appetito e amigdala per le emozioni. Una caratteristica fondamentale è la loro assenza a livello bulbare: per questo motivo, a differenza della morfina, la Cannabis non provoca depressione respiratoria, anche a dosaggi elevati. Si trovano anche in periferia, influenzando organi come cuore e intestino;
• Recettori CB2: si trovano principalmente nel sistema immunitario, milza, timo, macrofagi, dove mediano l'azione antinfiammatoria e immunosoppressiva;

Il tono di questi recettori è regolato dagli endocannabinoidi prodotti dal nostro corpo, il cui metabolismo è affidato all'enzima FAAH, un regolatore chiave della nostra soglia del dolore.

Applicazioni terapeutiche e farmaci approvati

La ricerca medica ha portato all'approvazione di farmaci specifici per patologie complesse:

• Epidyolex: a base di CBD puro, somministrato per via orale per il trattamento di forme gravi di epilessia;
• Sativex: uno spray oromucosale contenente un mix di THC e CBD, indicato per la spasticità nella Sclerosi Multipla e come analgesico nel dolore oncologico;
• Marinol e Cesamet: farmaci a base di THC sintetico o derivati, Nabilone, utilizzati contro la nausea da chemioterapia e per stimolare l'appetito nei pazienti con HIV;

L'uso della Cannabis &