Farmaci per il trattamento dell'asma e della BPCO

Asma bronchiale e BPCO

L’asma bronchiale è una patologia infiammatoria cronica delle vie aeree con episodi di broncospasmo reversibile. È caratterizzato da eccessiva produzione di muco ed edema della mucosa bronchiale con conseguente riduzione del passaggio d'aria nelle vie aeree.

Meccanismi fisiologici

La broncocostrizione è legata all’aumento della concentrazione di calcio che causa l’attivazione della chinasi della catena leggera della miosina (MLCK). La MLCK attivata fosforila la catena leggera della miosina ed innesca la contrazione. La broncodilatazione si può ottenere mediante eventi che portano ad una riduzione dell’eccitabilità: aumento di AMPc o attivazione di canali del potassio. La protein chinasi attivata da AMPc è in grado di fosforilare MLCK inattivandola, impedendo così l’interazione tra actina e miosina.

La BPCO è una patologia infiammatoria che si differenzia dall’asma in quanto l’ostruzione delle vie aeree tende ad essere irreversibile e l’infiammazione è resistente ai corticosteroidi.

Farmaci per il trattamento dell'asma

Patogenesi

• Glucocorticoidi:
  • Inalatori: budesonide, fluticasone propionato, beclometasone dipropionato e mometasone
  • Per via sistemica: metil-prednisolone
• Antileucotrienici
• Cromoni: sodio cromoglicato e nedocromile sodico
• Anti-immunoglobuline-E: omalizumab. È un anticorpo monoclonale che blocca la risposta immunitaria agli allergeni inalati. Agisce andando a bloccare il legame tra IgE e R presente sui mastociti. Somministrazione sottocutanea per trattare l’asma allergico.

Sintomatici

Broncodilatatori:

• Agonisti inalatori β2
• Anticolinergici inalatori: ipratropio bromuro e tiotropio bromuro
• Metilxantine: teofillina e aminofillina a breve durata d’azione

Terapia

La terapia comprende:

• Farmaci di fondo: controllo infiammazione con antinfiammatori (quelli visti sopra eccetto anti-immuno-E), teofillina a lento rilascio, agonisti β2 di fondo
• Farmaci sintomatici: riducono la broncocostrizione. Agonisti inalatori ad azione rapida e agonisti orali a breve durata d’azione, corticosteroidi sistemici, anticolinergici inalatori, teofillina a breve durata d’azione
• Farmaci biotecnologici: inibiscono i mediatori dell’asma (IgE, interleuchine proinfiammatorie come IL-4, IL-5, IL-13). IL-4 stimola la fibrosi, IL-5 l’infiltrazione degli eosinofili e IL-13 promuove la produzione di muco, il reclutamento dei leucociti e la fibrosi

Agonisti adrenergici β2

La stimolazione dei recettori β2 induce broncodilatazione e inibizione del rilascio di acetilcolina. Abbiamo:

• Farmaci di fondo:
  • Inalatori a lunga durata d’azione (LABA): formoterolo, salmeterolo. Usati nell’asma (in associazione con corticosteroidi inalatori) e nella BPCO (in associazione con corticosteroidi o anticolinergici inalatori). Il formoterolo ha una rapida insorgenza, mentre il salmeterolo è più lento
  • Inalatori a durata d’azione ultra-lunga (ULABA): indacaterolo. Usato come monodose nel trattamento della BPCO, ma non dell’asma
  • Orali a lunga durata: formulazioni a lento rilascio di salbutamolo o terbutalina e bambuterolo (profarmaco di terbutalina). Usati per il controllo dei sintomi notturni dell’asma (in associazione ai corticosteroidi)
• Farmaci sintomatici (breve durata d’azione): trattamento dell’asma al bisogno
  • SABA inalatori ad azione rapida: fenoterolo, salbutamolo, terbutalina. Rapida insorgenza
  • Orali: salbutamolo, terbutalina, fenoterolo. Nei pazienti che non sono in grado di assumere i farmaci ad azione inalatoria. Hanno lenta insorgenza

Meccanismo d'azione

A seguito del legame farmaco-recettore si ha l’attivazione delle proteine Gs che stimola l’adenilato ciclasi con conseguente aumento dell’AMPc intracellulare che attiva una PKA che catalizza la fosforilazione di numerosi substrati, determinando broncodilatazione. Questi substrati determinano:

• Riduzione della concentrazione di calcio, inibizione dell’idrolisi del fosfatidilinositolo, inibizione della chinasi a livello della catena leggera della miosina; attivazione dei canali del potassio calcio-dipendenti che ripolarizzano le cellule e possono stimolare il sequestro di calcio entro i depositi intracellulari
• Aumento della secrezione di muco da parte delle ghiandole sottomucose ed il trasporto di ioni lungo l’epitelio delle vie aeree. Infatti, un eccessivo assorbimento di sali (Na) dal lume delle vie aeree determina un eccessivo assorbimento di acqua ed accumulo di muco, favorendo la clearance muco-ciliare

Farmacocinetica e reazioni avverse

Quelli inalatori possono essere somministrati ad elevate dosi, con risposta rapida e ridotti effetti avversi. Le reazioni avverse derivano dalla stimolazione dei recettori extra-bronchiali e si verificano soprattutto per i farmaci assunti per via orale ed a lunga durata d’azione:

• Tremori muscolari: azione sul recettore del muscolo