Farmaci antiepilettici

Farmaci antiepilettici

Crisi epilettica

Con il termine si definisce un’alterazione transitoria del comportamento conseguente a una scarica patologica, sincrona e ritmica di una popolazione di neuroni.

Epilessia cerebrale. Il termine definisce un disturbo neurologico caratterizzato dal verificarsi periodico e imprevedibile di crisi epilettiche.

Deve essere fatta questa divisione perché i farmaci non hanno un’azione su tutte le crisi ma solo su alcuni tipi di crisi.

Per quanto riguarda la classificazione, quindi, ci sono delle crisi:

• Non epilettiche, indotte da farmaci. Esistono diversi farmaci che abbassano la soglia epilettica, uno di questi è la Clozapina (antipsicotico).
• Epilettiche che si dividono a loro volta in:
  • Parziali o focali che si dividono in crisi semplici, complesse e secondariamente generalizzate;
  • Generalizzate che sono le crisi tonico-cloniche, le assenze, le miocloniche e le atoniche;

Le crisi focali hanno origine in aree localizzate della corteccia cerebrale, sono causate, normalmente, da lesioni corticali, tumori o ictus. Non sono di origine genetica.

Le crisi semplici prevedono un mantenimento dello stato di coscienza e consapevolezza per minima diffusione della scarica anomala, quindi la crisi è localizzata nella zona del focus epilettico e non si diffonde alle altre aree cerebrali.

È facilmente rilevabile tramite elettroencefalogramma perché dà delle caratteristiche scariche a punta “spike” localizzate nell’area corticale d’origine. Le manifestazioni cliniche dipendono dall’area interessata, ad esempio possono essere manifestazioni sensoriali o motorio focali.

Le crisi complesse sono caratterizzate dalla presenza di AURA, il paziente sente che sta arrivando una scarica epilettica che è ampia e generalmente bilaterale e può portare ad uno stato di alterazione di coscienza, spesso con movimenti afinalistici.

Nell’elettroencefalogramma si nota una scarica a livello del lobo temporale e della corteccia orbito-frontale e per questo viene detta “epilessia del lobo temporale”.

Le crisi parziali secondariamente generalizzate iniziano come crisi parziali poi, oltrepassano la sede focale ed evolvono in generalizzate tonico-cloniche con perdita dello stato di coscienza.

Le crisi generalizzate originano da una scarica reciproca del talamo e della corteccia cerebrale e coinvolgono entrambi gli emisferi. Hanno un’eziologia genetica.

Le crisi tonico-cloniche sono le più drammatiche, sono precedute da una fase prodromica, talvolta da un’aura.

Le manifestazioni sono: rigidità tonica di tutte le estremità seguita da tremore per il rilassamento e la comparsa della fase di clonia muscolare. Nell’elettroencefalogramma si notano scariche a punta costanti.

Le assenze sono caratteristiche dei bambini dove c’è un attacco improvviso con alterazione dello stato di coscienza, fissità dello sguardo, sospensione delle attività in corso e, spesso, autolesionismi.

Di queste crisi spesso se ne accorgono le insegnanti proprio perché il bambino si assenta, anche se chiamato non risponde e poi riprende le sue attività normalmente.

Le crisi miocloniche sono delle breve contrazioni muscolari limitate a segmenti di un arto o generalizzate.

Le crisi atoniche, invece, sono caratterizzate dall’improvvisa perdita del tono posturale con conseguente caduta.

Nei grafici, le caratteristiche elettroencefalografiche durante le crisi. (1) EEG di una crisi generalizzata in cui si notano i picchi nella fase tonica poi nella fase clonica 1 2 si hanno le spike e l’onda. (2) Nel piccolo male invece si hanno spike seguite da un’onda.

Trattamento farmacologico

Il farmaco antiepilettico ideale dovrebbe arrivare ad un controllo totale della crisi, con nessun effetto collaterale.

I farmaci utilizzati adesso non solo non controllano le crisi in alcuni pazienti, ma causano frequentemente effetti indesiderati la cui gravità varia da alterazioni minime del Sistema Nervoso Centrale alla morte per anemia aplastica o insufficienza epatica. Manca ancora molto all’avere un antiepilettico ideale.

I meccanismi di azione, comuni a tutti i farmaci in commercio al momento si possono suddividere in 5 principali meccanismi:

• Inattivazione dei canali Na voltaggio dipendenti, importanti per la trasmissione dell’impulso nervoso dal soma fino alle sinapsi.
• Aumento dell’inibizione sinaptica mediata dal GABA, i recettori GABAergici sono stati trattati in relazione alle benzodiazepine, quando attivati inibiscono i neuroni perché sono recettori-canale che aumentano la concentrazione intracellulare di Cloro incrementando così l’attività della cellula.
• Inibizione dei canali Ca voltaggio dipendenti di tipo T, i farmaci che agiscono su questi canali sono i succinidi, soprattutto sulle assenze.
• Diminuzione dell’eccitazione sinaptica mediata dal glutammato, quindi inibisce l’effetto del glutammato sui recettori NMDA.
• Attivazione di una classe specifica di canali al K+ voltaggio dipendenti, farmaci minori che vengono utilizzati non come farmaci di monoterapia ma in associazione ad altri farmaci.

Attività glutammatergica

Si pensa che ci sia nell’epilessia uno squilibrio tra l’attività glutammatergica, cioè un aumento dell’attività dei neuroni glutammatergici a discapito dell’inibizione GABAergica.

I siti dove può esserci un’alterazione, ad esempio, della trasmissione glutammatergica, sono tanti: sia a livello recettoriale, es. un aumento del numero dei recettori glutammatergici a livello postsinaptico, sia un aumento del release del glutammato a livello sinaptico oppure un’alterazione degli enzimi che producono il neurotrasmettitore.

Il glutammato viene sintetizzato a partire dalla glutammina quindi si verifica un aumento della trasformazione della glutammina in glutammato con un potenziamento di queste sinapsi oppure una riduzione sia dell’uptake del glutammato da parte degli astrociti e una conseguente riduzione della trasformazione.

Attività GABAergica

Nella neurotrasmissione GABAergica si può avere vari siti in cui ci può essere uno sbilanciamento e molti di questi sono target per i farmaci antiepilettici, alcuni maggiori altri minori.

Ad esempio i recettori GABAergici sono siti di azione di uno dei più importanti tra i farmaci antiepilettici, anche uno tra i primi ad entrare in commercio che è Phenobarbital.

Il GABA deriva dalla trasformazione del glutammato grazie all’azione della decarbossilasi dell’acido glutammico, importante perché il glutammato, neurotrasmettitore eccitatorio nelle sinapsi GABAergiche viene trasformato in un neurotrasmettitore inibitorio.

Un enzima trasforma il GABA ed è la GABA transaminasi che trasforma il GABA in semialdeide succinica. Alcuni farmaci minori inibiscono la GABA transaminasi e, di conseguenza, ne aumentano la disponibilità a livello del vallo sinaptico.

Alla base dell’epilessia c’è uno sbilanciamento tra le sinapsi inibitorie ed eccitatorie che prendono il sopravvento.

Sistema glutammatergico e canali al Na

È uno tra i più importanti meccanismi d’azione utilizzato dai farmaci, tra cui la Carbamazepina, Fenitoina, Valproato che agiscono sul canali al Na+ importanti perché consentono la trasmissione dell’impulso sinaptico lungo tutto l’assone, dal soma del neurone fino ai terminali sinaptici.

Questi farmaci agiscono sui recettori glutammatergici. Il primo farmaco con azione selettiva su questi recettori è il Perampanel che è un farmaco da somministrare in associazione a farmaci maggiori.

Nella terapia antiep