Farmaci antiemetici ed antiulcera

Regolazione della secrezione gastrica e farmaci per l’ulcera

La [ ] di HCl nel succo gastrico è regolata dalle cellule parietali mediante la pompa protonica H⁺/K⁺-ATPasi, in particolare: la membrana basolaterale della cellula parietale possiede recettori specifici (H₂, CCK₂, M₃) per i 3 principali mediatori in grado di stimolare la secrezione gastrica (rispettivamente: istamina, gastrina e ACH).

L’attivazione di questi R induce un aumento intracellulare di AMPc (H₂) o di Ca²⁺, cui fa seguito l’attivazione di proteinchinasi specifiche e infine la traslocazione di H⁺/K⁺-ATPasi nella membrana apicale della cellula parietale.

L’antiporto H⁺/K⁺-ATPasi porta H⁺ nel lume gastrico e K⁺ nell’interstizio, in particolare: CO₂ + H₂O — anidrasi carbonica --> H₂CO₃ --> H⁺ + HCO₃^- e si ha che:

• H⁺, per mezzo della H⁺/K⁺-ATPasi della membrana apicale, viene portato nel lume, mentre K⁺ nell’interstizio.
• HCO₃^-, per mezzo dell’antiporto Cl^-/HCO₃^- della membrana basolaterale, viene portato nell’interstizio mentre il Cl^- nella cellula per poi, mediante un apposito canale, entrare nel lume ghiandolare.

Quindi si ha secrezione di HCl nel lume.

Condizioni di riposo

In condizioni di riposo la H⁺/K⁺-ATPasi è inattiva ed è localizzata in corrispondenza di tubulo-vescicole presenti nel citoplasma. In seguito a stimolazione si ha la fusione delle vescicole con la membrana apicale e quindi la traslocazione della H⁺/K⁺-ATPasi verso la membrana apicale, che causa un accumulo di HCl nel versante luminale della cellula parietale.

Regolazione della secrezione gastrica

L’ACH aumenta la secrezione principalmente mediante interazione con i R M₃ della cellula parietale. L’ACH stimola la secrezione anche aumentando la liberazione di istamina dalle ECL e di gastrina dalle cellule G.

Istamina: viene rilasciata dalle cellule enterocromaffini (ECL) mediante la stimolazione del nervo vago o dell’ormone gastrina e stimola la secrezione acida mediante legame con il R H₂ della cellula parietale.

Prostaglandine: inibiscono la secrezione acida mediante attivazione dei R EP₃ (G_I) localizzati sulle cellule parietali e sulle cellule ECL (inibizione liberazione di istamina).

Gastrina: è prodotto dalle cellule G dell’antro pilorico in seguito a stimoli chimici (proteine dei pasti) o nervosi (parasimpatico). Attiva i R CCK₂ nelle ECL dove inducono il rilascio di istamina oppure i R CCK₂ della cellula parietale.

Somatostatina: è un fattore fisiologico di inibizione della secrezione acida; infatti in presenza di acidità intragastrica la somatostatina viene secreta dalle cellule D e blocca la liberazione di gastrina e istamina, oltre a inibire direttamente la cellula parietale tramite il R SST₂ localizzato a livello delle cellule G, ECL e parietali.

Ulcera peptica

L’ulcera peptica è un’escoriazione della membrana GI tipicamente dello stomaco (ulcera gastrica) oppure del duodeno (ulcera duodenale). Può essere dovuto a:

• Infezione da H. pylori: il batterio sopravvive in ambiente acido grazie all’enzima ureasi che converte l’urea presente nello stomaco in ammoniaca. L’ammoniaca neutralizza il microambiente circostante alcalinizzando e producendo lo ione ammonio che è tossico ed è un marker di questo batterio.
• Il cagA è il fattore di patogenicità del batterio che è correlato all’induzione di fattori proinfiammatori e proliferativi (determinano desquamazione della mucosa e stimolano angiogenesi e crescita cellulare). Questi cicli di desquamazione-iperproliferazione sono responsabili della genesi di neoplasie.
• Trattamento con FANS: il cronico determina infiammazione della mucosa gastrica mediante meccanismi:

• COX-dipendenti: riduzione PG citoprotettive della mucosa gastrica.
• COX-indipendenti: i FANS sono per lo più acidi deboli e quindi a pH gastrico rimangono in forma indissociata, più lipofila, in grado di attraversare la membrana. All’interno della cellulare il pH è maggiore e quindi il FANS si dissocia, rimane intrappolato, rilascia fattori e induce modificazioni che esitano nella formazione di erosioni mucosali.
• Ipersecrezione acida o insufficiente protezione della mucosa contro l’acido gastrico.

Farmaci per il trattamento dell’ulcera: Antimuscarinici, Antistaminici, Antagonisti CCK₂, inibitori della pompa protonica, analoghi delle PG, Antiacidi, Citoprotettori, Composti del bismuto.

Antiacidi

Sono composti basici che neutralizzano l’HCl presente nel lume gastrico. L’aumento del pH intragastrico che ne consegue inibisce la conversione del pepsinogeno a pepsina e riduce l’attività proteolitica della pepsina.

Idrossido di magnesio e Idrossido di alluminio: essendo poco assorbiti esercitano un effetto prevalentemente locale. I gel a base di queste sostanze sono anche in grado di adsorbire la pepsina e gli acidi biliari e ciò risulta utile nella terapia di gastriti o lesioni della mucosa gastrica.

Carbonato di calcio: può causare ipercalcemia.

Bicarbonato di sodio: poco utilizzato a causa della sua elevata solubilità che ne determina un facile assorbimento con rischio di alcalosi sistemica. Inoltre reagisce istantaneamente con l’HCl ed è eliminato rapidamente dallo stomaco; perciò l’effetto antiacido ha una breve durata.

L’associazione di un antiacido con acido alginico consente la formazione di alginato (es: di sodio) che, galleggiando sul succo gastrico, funziona da barriera meccanica nei confronti del reflusso di acido nell’esofago. Questa formulazione si usa soprattutto per il reflusso gastroesofageo.

L’associazione di un antiacido con simeticone, grazie alle sue proprietà surfattanti, riduce il contenuto gastrico di gas, la pressione intragastrica e quindi il rischio di reflusso gastroesofageo.

Usi: gli antiacidi sono F sintomatici usati per ridurre il dolore e la pirosi (bruciore) causata da ipersecrezione acida. In cronico sono usati anche per trattare l’ulcera. Sono somministrati sotto forma di preparazioni liquide o di compresse (masticabili o deglutibili). Poiché questi F aumentano il pH esofageo, oltre a quello gastrico, è consigliabile usare cpr masticabili poiché stimolano la secrezione salivare e la clearance esofagea nei pz con reflusso gastroesofageo per ottenere un controllo del pH più completo e duraturo.

La somministrazione dell’antiacido deve avvenire 1-3 h dopo il pasto poiché il cibo, in virtù del potere tampone degli alimenti, prolunga l’azione neutralizzante del F portando a 3-4 h la sua durata d’azione.

Reazioni avverse degli antiacidi

Reazioni avverse: dose-dipendenti; a basse dosi sono sicuri, mentre dosi alte in cronico determinano:

• Bicarbonato di sodio: alcalosi metabolica, nefrolitiasi e ritenzione idrica; perciò controindicato nei pz con ICC, ipertensione, IR. La reazione tra bicarbonato e HCl causa distensione gastrica ed eruttazioni che aggravano il reflusso GE.
• Poiché antiacidi a base di Al possono causare stipsi e ritardo svuotamento gastrico, mentre antiacidi a base di Mg possono causare diarrea osmotica, risulta utile l’associazione tra questi 2 antiacidi in modo da bilanciare gli effetti avversi sulla motilità intestinale.
• A livello intestinale l’Al: riduce l’assorbimento di fosfati e ciò può causare osteoporosi/osteomalacia; lega il fluoro riducendone l’assorbimento e quindi causando demineralizzazione ossea. Nei pz con IR l’assunzione di Al può causare accumulo tissutale di Al e determinare una grave forma di encefalopatia.

Interazioni degli antiacidi

Interazioni:

• L’assorbimento intestinale di Al è potenziato dai citrati.
• Interferiscono con l’assorbimento di alcuni F dato che modificano il pH intragastrico e la motilità GI.
• Antiacidi a base di ioni di-trivalenti possono ridurre l’assorbimento dei F per fenomeni di adsorbimento o per formazione di chelati ins; perciò assumere l’antiacido 2-3 h prima o dopo l’ingestione di altri F.
• Alte dosi di antiacidi modificano il pH urinario alternando quindi il riassorbimento tubulare e l’eliminazione di acidi o basi deboli.

Antagonisti dei recettori istaminici H2

Farmacodinamica: questi F sono inibitori competitivi reversibili del R H₂ della cellula parietale causando il blocco della secrezione gastrica notturna ed, in misura minore, anche della secrezione dopo stimolo (cibo, distensione gastrica, stimolazione vagale).

L’inibizione è dose-dipendente. Questi F in ordine di potenza sono: Famotidina, Roxatidina, Ranitidina, Nizatidina, Cimetidina. Questi F possono indurre anche effetti non correlati al meccanismo d’azione primario:

• Roxatidina: stimola la sintesi e la secrezione di muco gastrico con meccanismi dipendenti da NO.
• Ranitidina e Nizatidina: a dosi elevate o dopo somministrazione per via ev, esercitano effetti di tipo colinergico legati principalmente all’inibizione dell’acetilcolinesterasi. Perciò possono causare effetti avversi colinomimetici quali: ipermotilità GI e bradicardia.
• Cimetidina: è dotata di effetti antiandrogeni (impotenza). Inoltre Cimetidina inibisce le forme CYP-1A2/2C9/2D6/3A4 e riduce il flusso ematico nel fegato interferendo con il metabolismo di Warfarin, Teofillina, Fenitoina, Lidocaina, Alprazolam, Diazepam, Ca-antagonisti etc. Infine inibisce la secrezione tubulare attiva di Chinidina e Procainamide; uso sconsigliato in pz con IR.

Farmacocinetica: rapido assorbimento per os e biodisponibilità variabile che varia dal 43% (Famotidina) al 90% (Nizatidina). Scarso legame F-P e scarso metabolismo epatico (eccezione: Ranitidina). Eliminazione renale per filtrazione e secrezione tubulare (perciò IR: ridurre dosi). Durata d’azione correlata all’emivita plasmatica e varia da 6 h (Cimetidina) a 12 h (Famotidina).

Usi degli antagonisti dei recettori istaminici H2

Usi:

• Trattamento e prevenzione delle recidive dell’ulcera peptica: l’uso di questi F garantisce cicatrizzazione dell’ulcera (soprattutto duodenale). Non sono F di prima scelta.
• Trattamento malattia da reflusso gastroesofageo non complicata. Sono F di 2° scelta nell’esofagite da reflusso grave.

Somministrare il F la sera per un controllo più efficace e duraturo dell’acidità gastrica.

Tolleranza in cronico: avviene dopo trattamento con dosi elevate. Il meccanismo è sconosciuto ma sembra dipendere da un aumento del n° e/o della sensibilità di R H₂. Gli stessi meccanismi potrebbero essere alla base di fenomeni di rimbalzo che si osservano alla sospensione del F e che si protraggano per 6-8 gg. Tolleranza e rimbalzo possono spiegare l’alta % di recidive e la ridotta di efficacia di questi F in quelle patologie in cui è necessario mantenere un pH gastrico elevato per tempi prolungati (es: esofagiti da reflusso ed ulcere sanguinanti).

Reazioni avverse: le più importanti sono: nausea, diarrea, astenia e cefalea.

Interazioni: questi F, aumentando il pH intragastrico, possono alterare la biodisponibilità dei F. Questi F attraversano la placenta e sono escreti nel latte materno.

Antagonisti dei R muscarinici M1

Sono iosciamina, Mepenzolato, pirenzepina, Telenzepina. Riducono la secrezione gastrica basale. Nonostante presentino minori effetti collaterali rispetto all’atropina per scarsa affinità su M₂ e M₃, sono impiegati solo in casi di ulcera peptica in pz refrattari agli antistaminici. Pirenzepina e Telenzepina agiscono inibendo la secrezione gastrica nervosa attraverso il blocco dei R M₁ e quello ormonale attraverso il blocco dei R M₃ sulle cellule parietali.

Inibitori irreversibili della pompa protonica