Farmaci antidepressivi

Farmaci antidepressivi e stabilizzanti dell’umore

Abbiamo a disposizione tantissime sostanze che hanno potere antidepressivo. Quando si è laureato il professore, esistevano solo gli inibitori delle MAO (monoamino ossidasi), che oggi sono in disuso, e farmaci triciclici. Oggi a disposizione abbiamo tantissimi farmaci che hanno un profilo di sicurezza, rispetto a quelli usati in passato, molto migliore.

Ipotesi monoaminergica della depressione

Prima di passare alla farmacologia, facciamo una carrellata delle ipotesi che si sono succedute nel tempo sulla depressione e sull’utilizzo di farmaci in questa malattia. La più importante è quella sulle monoamine: prevede carenza di norepinefrina, in parte di dopamina e di serotonina.

Queste ipotesi sono nate da evidenze che avvalorano l’ipotesi catecolaminergica:

1. La reserpina, un farmaco usato come anti-ipertensivo, induceva nei soggetti che ne facevano utilizzo uno stato di depressione. La reserpina provoca la deplezione del contenuto di norepinefrina, dopamina e serotonina nelle terminazioni sinaptiche. Era ovvio pensare che, siccome il farmaco provocava deplezione di monoamine, la depressione potesse avere un’origine di carenza di queste;
2. L’altro dato che avvalorava questa ipotesi è che la iproniazide, un composto che viene usato per la TBC, nei soggetti che ne fanno uso produce euforia e comportamento iperattivo. L’iproniazide ha dato origine ai farmaci inibitori delle MAO. È un debole inibitore delle MAO e quindi incrementa la concentrazione cerebrale di norepinefrina e serotonina. Anche questo dato, dunque, avvalorava l’ipotesi che l’aumento di catecolamine potesse alleviare i sintomi di questa malattia.

Quindi: sia la carenza di norepinefrina, sia l’aumento di catecolamine avvaloravano l’ipotesi che la depressione potesse essere dovuta alla carenza di catecolamine.

3. I triciclici, come per esempio l’amitriptilina, che sono farmaci antidepressivi bloccano la ricattura delle catecolamine e quindi, come gli inibitori delle MAO, vanno ad aumentare la quantità di catecolamine a disposizione della sinapsi. Anche questo dato farmacologico avvalorava l’ipotesi che la depressione potesse essere dovuta a carenza di monoamine.

Alcuni dati però non sono a sostegno: ci sono vari composti che hanno effetto antidepressivo la cui azione, però, non è sulle catecolamine. Per esempio, se prendiamo gli stabilizzanti dell’umore come il litio, il litio non ha alcun effetto sulla ricattura delle monoamine.

La reserpina induce depressione in una percentuale di pazienti ma, se la depressione fosse riconducibile solo ed esclusivamente ad una carenza di catecolamine, ovviamente l’effetto depressivo sarebbe dovuto essere evidente in tutti i pazienti mentre la percentuale che va incontro a depressione è bassa (percentuale di pazienti <6%).

Importante: tutti i farmaci antidepressivi per avere effetto clinico hanno bisogno di una latenza clinica che è all’incirca di due settimane. Questo dato clinico (effetto antidepressivo) si riconcilia molto male con l’effetto dei farmaci sulle catecolamine poiché gli effetti di questi farmaci sulla variazione di concentrazione delle catecolamine è un effetto immediato, bloccando la ricattura o inibendo le ossidasi.

Ci sono ancora però tante cose che non si spiegano. La depressione non si può restringere solo ad una carenza di catecolamine, dunque nel tempo sono nate varie ipotesi e tra le ipotesi più importanti ricordiamo:

L’effetto degli antidepressivi solo inizialmente porta all’aumento di catecolamine e serotonina; poi all’interno dei neuroni c’è un adattamento a questo aumento persistente delle catecolamine che porta, tramite la produzione di fattori neurotrofici, all’aumento dell’arborizzazione dendritica di neuroni di alcuni distretti cerebrali.

Tutto passerebbe attraverso il rimodellamento del sistema di alcune aree dovuto alla produzione di fattori neurotrofici. Tra i fattori che svolgono un ruolo principale in questo rimodellamento c’è il BDNF (brain-derived neurotrophic factor).

Farmaci

I principali farmaci antidepressivi sono:

• I più vecchi sono gli inibitori delle MAO, ormai in disuso. Uno in Italia è ancora in commercio (tranicilpromina), svolgono l’azione inibendo le MAO, enzimi che metabolizzano le monoamine e serotonina;
• Antidepressivi triciclici, che sono più recenti ed ancora farmaci molto usati poiché sono molto potenti;
• Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, hanno sbaragliato il mercato quando sono entrati in uso poiché sono farmaci ben sopportati dal paziente, hanno meno effetti collaterali rispetto soprattutto ai triciclici e MAOI; sono i farmaci di prima scelta;
• Inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina;
• Inibitori della ricaptazione della serotonina e noradrenalina;
• Modulatori della trasmissione serotoninergica, che si legano ai recettori della serotonina, come il 5-HT2A;
• Modulatori doppi, sia della noradrenalina che della serotonina.

Questi nell’immagine sono siti di azione dei farmaci:

Modello ipotetico di interazione tra neuroni noradrenergici e serotoninergici nel meccanismo di azione degli antidepressivi

• A livello della sinapsi, sui recettori 5-HT2A;
• Sui trasportatori delle catecolamine ed in particolare della noradrenalina;
• Sui trasportatori della serotonina;
• Sugli autorecettori adrenergici come l’alfa2, per esempio mirtazepina è uno di questi, clonidina è uno stimolante alfa2 che non fa altro che inibire (gli alfa2 presinaptici inibiscono a feedback la secrezione di catecolamine) e se diamo un farmaco che blocca il recettore ovviamente blocchiamo il feedback negativo ed aumentiamo il release di catecolamine.

L’effetto di tut