Eziologia e patogenesi delle malattie

INFIAMMAZIONE (codice colore: rosso-verde-verde acqua-celeste)

L’INFIAMMAZIONE

Risposta dell’organismo a stimolo lesivo. 2 funzioni:

 DifesaContenimento e eliminazione dello stimolo.

 Riparazione

Avviene nei tessuti vascolarizzati (microcircolo subisce modificazioni) e vengono coinvolte molte cellule

circolanti:

 Leucociti

 LinfocitiSe infiammazione è cronica.

 Cells. endotelialiModificate da fattori specifici che inducono modificazioni vascolari.

 Cells. tissutaliMacrofagi, mastociti, fibroblasti.

Può causare danno tissutale, che differisce se infiammazione è acuta o cronica.

Processo che deve essere stimolato da uno stimolo infiammatorio (che può essere di diversa natura: agenti

infettivi, danno tissutaleinfiammazione sterile)

Pathway infiammatorio:

 StimoloInduttoreQuando riconosciuto causa infiammazione. Po' essere endogeno o esogeno.

 SensoriMolecole che possono riconoscere fattori dannosi.

 Mediatori infiammatori.

DANNO CELLULARE

Omeostasi disturbata da situazioni che ne rompono l’equilibrio. La cellula può adattarsi tramite meccanismi

appositiCiò permette la sopravvivenza. Questi possono non essere sufficienti (influiscono diversi fattori:

intensità dello stimolo, tipo di stimolo, tipo cellulare)Danno cellulare. Se non particolarmente grave

recuperabile dalla cellula. Se invece persiste, può diventare irrecuperabileMorte cellulare, che può

avvenire per:

 Necrosi

 Apoptosi

Il tipo di morte cellulare può dare informazioni a lv patologico e terapeutico.

CAUSE DI DANNO

Spesso sovrapposte con cause di infiammazione. Sono:

 Carenza di O2: Molto diffusa. Importante quando coinvolge più cellule o un intero tessuto.

Si distinguono:

Ipossia

 IschemiaPiù grave, deficit di irrorazioneMancanza di O2 e nutrienti.



 Agenti fisici: Gruppo eterogeneo.

 Sostanze chimiche: Gruppo ampio. Veleni o tossine possono causare danno anche in piccole

quantità, mentre sostanze normalmente innocue possono essere fonte di danno se presenti in

quantità massive.

 Infezioni

 Reazioni immunologiche

 Difetti genetici

 Squilibri nutrizionali

Danno porta a modificazioni via via crescenti, che inizialmente sono ultrastrutturali, poi strutturali. Nel

frattempo, la funzionalità decresceDanno irreversibile.

Principali alterazioni:

 Aumento del volume.

 Formazione di estroflessioniSulla membrana, alterazioni delle pompe ioniche.

 Distacco dei ribosomi dal RE

 Alterazione degli organelli 1

 Perdita di integrità della membrana.

Si è ancora in una situazione di danno reversibile.

 Perdita di integrità delle membrane (tutte, anche degli organelli)

 Alterazione profonda dei mitocondriimpossibile la produzione di ATP.

La necrosi è il tipo di morte cellulare più frequente. Sempre collegata ad un induzione di

infiammazioneCellule morte per necrosi liberano fattori riconosciuti da sensori dell’infiammazione.

Le prime cellule ad agire in caso di infiammazione sono i granulociti neutrofili

Modificazioni in caso di apoptosi:

 Diminuzione del volume

 Membrane si mantengono intatteNon vi è produzione di frammenti.

Non vi è infiammazioneContenuto cellulare viene mantenuto, quindi non vi è dispersione di sostanze. Vi

è anche rimozione veloce ed efficiente da parte dei macrofagi. Se ciò non avviene si innesca risposta

autoimmune.

DANNO CELLULARE E NECROSI

BERSAGLI DEL DANNO CELLULARE

In seguito a stimolo lesivo tutte le componenti della cellula possono subire danni, che spesso portano a

morte cellulare per necrosi. In caso di danni al DNA, invece, si ha più probabilmente apoptosiProcesso

innescato per evitare la trasmissione di errori e mutazioni a cellule figlie.

 Riserve energetiche: Nei mitocondri avviene la produzione di ATP. Sono il punto centrale di danno e

morte cellulare. Cellula può sopperire alla perdita di mitocondri con la glicoli anaerobiaProcesso

molto meno efficiente rispetto alla fosforilazione ossidativa, ma che richiede tanto glucosi e che

porta ad acidificazione intracellulare (che può essere causa di danno).

In mancanza di ATP si perdono funzioni di componenti vitali per la cellula, in primis le pompe sodio

potassio e canali ioniciAlterazioni dell’equilibrio osmoticoEntrata di H2ORigonfiamento.

 Mitocondri: Sensibili a diversi stimoli lesivi (ipossia, presenza di ROS, aumento del Ca intracellulare).

Tra le prime evidenze di danno mitocondriale c’è l’alterazione del potenziale di membrana

mitocondriale:

No fosforilazione ossidativa.

 Mancanza di mantenimento di molecole associate alle membrane mitocondriali o al

 mitocondrio.

Danno mitocondriale può indurre apoptosi, in quanto questi contengono il citocromo CProteina

che, se presente nel citosol, è induttore di apoptosi. Questa proteina fa parte di un gruppo di un

gruppo dedito alla regolazione dell’apoptosiProteine pro-apoptotiche e anti-apoptotiche.

 Calcio: Molto presente all’esterno della cellula, rispetto al citosol. Maggior parte di quello

intracellulare è contenuto in depositi.

Danno cellulare connesso ad aumento del calcio intracellulareQuesti può essere di provenienza

sia dai depositi interni che dall’esterno. Il calcio è tra i secondi messaggeri più importanti,

necessario per innescare processi biochimici e l’attivazione di enzimiUn aumento massivo può

causare alterazione delle funzioni e attivazione involontaria di enzimi anche dannosi.

 Lisosomi: Rottura di membrane lisosomiali molto pericolosaPuò esserci dispersione di enzimi

litici.

 DNA e Proteine: Presenza o produzione di proteine mal ripiegate può indurre apoptosi. 2

ROS

Specie reattive dell’O2 , che reagiscono facilmente con altre molecole grazie alla presenza di un elettrone

spaiatoPossono causare danni.

Vengono normalmente prodotte dal metabolismo cellulare, subendo però l’azione di enzimi specifici che le

rendono innocue. Se però la concentrazione aumenta eccessivamente i meccanismi di detox non bastano

piùDanno cellulare.

NECROSI

Morte successiva a danno irrecuperabile. Caratterizzata da due eventi importanti:

 Digestione enzimatica della cellula: Contenuto della cellula necrotica digerito da enzimi lisosomiali,

oltre che da cellule infiammatorie, richiamate dal processo di necrosi.

 Denaturazione delle proteine: Processi che inattivano le proteine, tra cui gli enzimi, denaturandole.

In base alla situazione, si può avere una prevalenza di uno dei due processi, da cui derivano quadri clinici

differenti:

 Digestione: Tessuto risulta quasi liquefatto.

 Denaturazione: Diminuzione dell’attività enzimaticaMantenimento di uno stato compatto.

Figure mielinicheAmmassi di fosfolipidi alterati che si accumulano nella cellula dopo alterazioni delle

membrane.

Durante il processo anche il nucleo subisce alterazioni e digestione, fino a scomparire.

Nel processo necrotico, ci sono 3 alterazioni specifiche e consequenziali:

 Condensazione della cromatina (avviene anche nell’apoptosi).

 Attivazione delle endonucleasi: Vanno a digerire il DNA.

 Totale frammentazione del nucleo

Si rivelano in base al momento in cui il tessuto è osservato, anche se sono sovrapposti uno con l’altro.

Nell’apoptosi si ha una differente e più ordinata frammentazione del DNA, casuale invece nella necrosi.

Alla fine del processo non si osserva nulla, perché tutto viene fagocitato da fagociti.

QUADRI DI NECROSI TISSUTALE

Basati su aspetto macroscopico di tessuto necrotico:

 Necrosi coagulativa: Tessuto si mantiene per qualche giorno. Si ha digestione cellulare poco

importante (denaturazione maggiore), che avverrà comunque col passare del tempo.

Molto diffusa, presente in caso di ipossia (in tutti i tessuti all’infuori del SNC).

Necrosi caseosa: Tipo particolare di necrosi coagulativa. Tipica dell’infezione tubercolare.

Necrosi gangrenosa: Altro tipo particolare di necrosi coagulativa. Verso gli arti inferiori, dovuta a

bassa perfusione. Può trasformarsi in colliquativa quando associata a infezione batterica (necrosi

umida).

 Necrosi colliquativa: Prevale la digestione enzimaticaTrasformazione in materiale viscoso.

Spesso presente a lv del SN, oltre che in infezione batterica (che induce forte processo

infiammatorioaumento dell’attività enzimatica).

 Necrosi grassa: Lipasi degradano materiale lipidico. Presente se vi è rilascio di questi enzimi da

parte di determinati organi (es. pancreas).

 Necrosi fibrinoide: Riguarda immunopatologia.

INDICI PERIFERICI DI NECROSI

Durante il processo di necrosi, vi è rilascio di fattori intracellulari, che se ricercati possono permettere

diagnosi. Necessarie due caratteristiche:

 Specificità: Devono essere più specifici possibile per il tessuto di derivazione.

 Sensibilità: Devono essere riconosciuti con i dosaggi più piccoli possibile, così da permettere una

diagnosi precoce.

Alcuni esempi: 3

 Transaminasi

 Cheratin chinasi

 Troponina

La necrosi può essere indotta da:

 Danno chimico

 Danno ischemico e ipossico: Tra le cause maggiori. Possibilità di adattamento tramite l’espressione

di MIF-1lalpha (fattore rilasciato in ipossia che, regolando l’attività genica, spinge verso la glicolisi

anaerobia.

 Danno da Ischemia-PerfusioneRiperfusione di un organo o tessuto ischemico causa danni. Ciò

perché: Ritorno di O2 improvviso può causare eccessiva produzione di ROS da parte del

 metabolismo cellulare.

Danno da ischemia può aver ridotto le quantità di enzimi per le ROS.

 Vi è deposito di anticorpi sulle pareti di un vaso, quando questo viene riperfuso, che

 possono attivare il complemento.

APOPTOSI

MECCANISMI DI APOPTOSI

2 vie principali di innesco dell’apoptosi:

 INTRINSECA: Detta via mitocondrialePunto di partenza i mitocondri.

Vi sono una serie di proteine che regolano il processo: anti-apoptotiche (bloccano l’apoptosi), pro-

apoptotiche (stimolano l’apoptosi) e regolatorie dell’equilibrio tra i primi due gruppi. Tutte queste

fanno parte della famiglia BCLCapostipite di questo gruppo BCL2, molto presente in leucemie e

linfomi dove il gene codificante è molto espressoCiò perché questa è una proteina anti-

apoptotica, che permette quindi aumentata sopravvivenza delle cellule tumorali. Localizzata a

livello della membrana mitocondriale, dove ha anche funzione di regolazione della permeabilità

mitocondriale blocca il rilascio nel citosol di fattori che possono innescare l’apoptosi (es

Citocromo C).

Nelle cellule sane prevale l’espressione di proteine anti-apoptotiche.

Presenti nelle BCL sensori di danno e stressproteine che si attivano in situazioni anomale della

cellula (es. danno cellulare o mancanza di fattori di crescita), attivando proteine pro-apoptotiche.

 ESTRINSECA: Parte tramite interazione tra recettori-ligandi (recettori di morte) di due cellule (una

apoptotica e una normale).

Per quanto riguarda i rec. di morte, hanno un dominio intracellulare DD (dominio di morte). Coppia

più famosa Fas-FasL Quando il recettore riconosce il ligando, assume forma

trimericatrasduzione del segnaleInterazione con proteina FADD (che possiede dominio di

morte)attivazione di proteine BCL.

Importante anche il recettore per il TNF (tra le più importanti citochine infiammatorie).

Le due vie hanno caspasi iniziatrici differenti, la cui regolazione avviene su più livelli:

 In primis, le caspasi sono inattive in assenza di stimoli.

 Necessaria la presenza di complessi molecolari per l’attivazione dei vari enzimi e la prosecuzione

del processo.

FASE EFFETTRICE

Ogni via ha il proprio complesso molecolare che si attiva: per la via estrinseca DISC, per quella intrinseca

l’apoptosoma, per poi convergere entrambe in una via in comuneattivazione delle caspasi effettrici.

Le due vie hanno anche inibitori dell’apoptosi: FLIP per la via estrinseca e XIAP per quella intrinseca, che

possono subire disregolazione in situazioni patologiche. 4

ESEMPI DI APOPTOSI

 Deprivazione dei fattori di crescita: Situazione frequente, sia patologica che fisiologica

 Danno al DNA: Resistenza all’apoptosi può essere regolata da proteina p53 (guardiano del

genoma)attivata quando vi è danno al DNA, blocca quindi la replicazione, così da poter provare a

riparare il genoma. Se la riparazione non avviene, questa proteina attiva una serie di fattori

inducenti apoptosi (eq. si sposta a favore delle proteine pro-apoptotiche). Alterazioni dei vari

meccanismi di regolazione può limitare il processo di apoptosi.

 Linfociti: Vanno incontro ad apoptosi anche in situazioni fisiologicheProcesso fondamentale per

evitare l’innesco di reazioni autoimmuni, in questo caso è coinvolta soprattutto la via intrinseca.

Nonostante ciò, Fas-FasL è importante nell’eliminare cells. Immunitarie che hanno già portato a

termine il loro compito, e che devono essere eliminateNella ALPS (patologia autoimmune) si ha

iperproliferazione linfocitaria e attacco a diversi organi, dovuti a deficit ella funzionalità del

meccanismo di Fas-FasL.

 Linfociti T citotossici e NK: Riconoscimento di cellule infettate da virus porta ad apoptosi

 Stress del reticolo: Fenomeno innescato da proteine mal ripiegate, normalmente controllate da

chaperonineSuccessivamente al riconoscimento di proteine in questa condizione, si ha

inizialmente adattamento alla condizione, col tentativo di correzione (es. tramite aumento della

sintesi di chaperonine)Se ciò non è sufficiente, allora la cellula va incontro ad apoptosi.

Questi difetti delle proteine possono causare danno in diversi modi: Formazione di accumuli di

precipitati proteici, mancata secrezione di proteine destinate ad uscire, secrezione di proteine

alterate che modificano il microambiente.

MORTE CELLULARE

 Indotta da infezioni virali: In base alla situazione e al tipo di virus si può avere sia apoptosi che

necrosi, quindi un danno indiretto o un danno diretto (causato direttamente dalla presenza del

virus), che può portare a necrosi tramite utilizzo dei nutrienti della cellula o induzione dello scoppio

della cellula (citopatici). Alcuni virus però possono causare danni a lv mitocondriale, innescando

morte per apoptosi direttamente o agendo su fattori regolatori dell’apoptosi.

Molti virus causano danno indiretto (derivante non dalla presenza del virus, ma dalla risposta

immunitaria conseguente) portandola a necrosi o apoptosi (tramite attività di cellule come linfociti

T citotossici o NK, oppure da fattori come anticorpi).

 Indotta da radiazioni: Le radiazioni possono danneggiare il DNA portando ad apoptosi o necrosi, il

tutto dipendente dalla loro entità e dal tempo di esposizione.

 Necroptosi: Necrosi e apoptosi sono i meccanismi di morte cellulare più importanti, ma non sono

gli unicive ne sono di non assimilabili all’uno né all’altro, tra cui la necroptosi: Presenta

caratteristiche miste tra le 2 principalisi ha rottura delle membrane (come nella necrosi) e

conseguente risposta infiammatoria, ed è derivante dall’attivazione di vie biochimiche (come

l’apoptosi) che però non coinvolgono le caspasivi sono delle proteine come RIP-1 e RIP-3, e

anche una caspasi (8) con ruolo diverso.

Questo processo avviene tramite interazioni di membrana recettore-ligando, tra le principali TNF-

TNFRIn base alla via innescata questo legame può portare apoptosi, necrosi o può esserci un

coinvolgimento nell’infiammazione (essendo TNF una citochina infiammatoria).

 Autofagia: Meccanismo di morte cellulare, che in alcuni ha casi ha funzione di adattamento (non

porta necessariamente alla morte della cellula)In ambienti in cui vi è scarsità di nutrienti la cellula

può essere costretta ad autodigerirsi, e ciò avviene tramite attivazione di specifiche vie

biochimichevi è formazione di autofagosomi (vacuoli derivanti dall’inglobamento di componenti

della cellula in vescicole) che vanno poi a fondersi col lisosoma, i cui enzimi litici, grazie a pH acido,

possono digerirne il contenuto.

Meccanismo importante nei tumori in quanto le loro cells. Possono trovarsi spesso in condizione di

carenza di nutrienti.

Vi sono gruppi di geni associati all’autofagia.

 Piroptosi: Può avvenire in concomitanza col rilascio di IL-1. 5

RECETTORI DELL’IMMUNITA’ INNATA

L’immunità innata inizia attraverso il riconoscimento di stimoli lesivi. Risposta specificaPer attivarsi

necessario un riconoscimento. Ha varie funzioni: contenimento del patogeno finché non entra in azione

l’immunità adattativa oltre che preparare l’immunità adattativa stessa.

Nello studio di questa immunità, Charles Janeway, ha elaborato il modello stranger modelL’immunità

innata può riconoscere qualcosa di “strano”, cioè qualcosa espresso dai patogeni, i PAMPs (molecole

pattern associate ai patogeni). Sono stati riconosciuti poi i DAMPsmolecole pattern associate al danno.

Polly Matzinger ha poi modificato il modello definendolo modello di pericolo: immunità innata può

riconoscere segnali di pericolo derivanti non necessariamente da agenti infettivi.

ATTIVAZIONE LEUCOCITARIA

Pattern molecolari (da ovunque provengano) attivano cells. infiammatorie attraverso recettoriQuesti rec.

sono importanti sia nella risposta immediata che nella risposta a lungo termine, in quanto andranno ad

attivare anche la risposta adattativa. L’immunità innata ha il ruolo anche di preparare e attivare la

successiva risposta immunitaria.

I rec.