Embriologia

Apparato genitale femminile

Gli organi genitali interni sono: le ovaie, le tube uterine, l’utero e la vagina.

Gli organi genitali esterni sono: vulva, clitoride, monte del Venere, piccole e grandi labbra.

Ovaio

L’organo è composto da una parete esterna e da una interna. Quella esterna è detta corticale e presenta i follicoli ovarici che contengono l’ovocita. Il processo di follicologenesi avviene dopo la pubertà e può portare alla morte del follicolo o all’ovulazione.

Prima della pubertà le ovaie hanno un aspetto liscio; dopo il menarca (prima mestruazione) la parete delle ovaie si rompe ad ogni ovulazione, diventando irregolare e presentando delle protrusioni = cicatrici lasciate dalle ovulazioni.

La parete più interna dell’ovaio è chiamata midollare, è formata da connettivo lasso ed è riccamente vascolarizzata.

La superficie dell’ovaio è formata da un epitelio cubico semplice chiamato impropriamente epitelio germinativo. Al di sotto dell’epitelio germinativo c’è una tunica di connettivo denso fibroso, la cosiddetta tunica albuginea.

L’ovaio viene considerato come una ghiandola endocrina in quanto, in risposta agli ormoni LH e FSH, produce gli ormoni ovarici estrogeni e progesterone.

Tube di Falloppio

Diviso in segmenti, in senso distale-prossimale rispetto all’utero:

1. Infundibolo, la parte più slargata che termina con le fimbrie (frange che si appoggiano all’ovaio).
2. Ampolla, è il tratto più lungo; qui solitamente avviene la fecondazione della cellula uovo.
3. Istmo, la parte più stretta.
4. Tratto intramurale, il tratto in cui la tuba entra nell’utero.

Utero

L’utero ha il compito di accogliere il feto durante la gestazione, fornendo protezione meccanica e supporto nutrizionale per l’embrione/feto in via di sviluppo.

L’utero è diviso in 3 porzioni:

• Fondo, corrisponde alla porzione superiore, alla linea immaginaria che passa a livello degli sbocchi delle tube uterine.
• Corpo, la zona più ampia.
• Collo, detto anche cervice uterina, che viene accolto nel canale vaginale.

Nella parete dell’utero troviamo, dall’interno verso l’esterno:

• Endometrio, la tonaca mucosa dell’organo, formata da epitelio cilindrico semplice con alcune cellule ciliate e da una tonaca propria riccamente vascolarizzata costituita da connettivo lasso. Nella tonaca propria si trovano le ghiandole uterine di tipo tubulare semplice.

L’endometrio è suddiviso funzionalmente in 2 strati:

1. Endometrio funzionale che si perde ad ogni ciclo uterino.
2. Endometrio basale che aderisce al miometrio e ha funzione rigenerativa dell’endometrio funzionale.

• Miometrio, tonaca muscolare formata da muscolatura liscia che va in ipertrofia e iperplasia in gravidanza (aumenta di dimensioni per accogliere il feto).
• Perimetrio, la tonaca sierosa esterna.

Ciclo riproduttivo femminile

Comprende sia il ciclo ovarico che uterino. Il ciclo ovarico controlla e influenza il ciclo uterino. Le PGC (cellule germinali primordiali) originano dall’epiblasto e successivamente migrano nelle creste gonadiche. Nella donna gli oogoni proliferano durante la vita embrionale e fetale e poi mano a mano diminuiscono; dalla 7 settimana cominciano a formarsi i follicoli primordiali.

A partire dalla 11 settimana ed entro il 7 mese di vita intrauterina gli ovogoni differenziano in ovociti primari. Successivamente gli ovociti primari entrano in meiosi I, senza portarla a termine. Al 5 mese di vita intrauterina si ha un picco di 6-7 milioni di follicoli primordiali, di cui gran parte va in atresia (degenerano).

Alla nascita la bambina presenta un milione di follicoli primordiali che diventeranno 400 mila all’inizio della pubertà e di questi solo 400 ovociti verranno ovulati durante l’intera vita della donna. Nella corticale dell’ovaio troviamo follicoli in fasi differenziative diverse perché i follicoli primordiali si accrescono indipendentemente. Ad ogni ciclo ovarico solo 5-12 follicoli sono pronti e abbastanza grandi per cominciare il ciclo.

Ciclo ovarico

Il ciclo ovarico comprende sia follicologenesi che ovogenesi, che vanno di pari passo. È diviso in:

• Fase follicolare di 14 giorni, suddivisa in fase pre-antrale e antrale. In questa fase si abbassano i livelli di LH e FSH e vengono prodotti estrogeni.
• Ovulazione, dura qualche ora e si raggiunge il picco di LH e FSH.
• Fase luteinica di 14 giorni, gli ormoni LH e FSH si abbassano. Il follicolo si è trasformato in corpo luteo, il quale sintetizza principalmente progesterone.

Fase follicolare-preantrale

Inizialmente abbiamo il follicolo primordiale, cioè una struttura circolare che contiene un ovocita primario al centro. L’ovocita è piccolo e, oltre ai normali organelli, presenta due strutture particolari: corpo del Balbiani, cioè un insieme di vescicole membranose davanti al RE e al Golgi, e le lamelle anulate, ovvero delle cisterne sovrapposte che presentano dei pori.

Rapidamente questo follicolo primordiale diventa follicolo primario. Tra ovulemma (membrana plasmatica dell’ovocita) e le cellule follicolari comincia a formarsi la zona pellucida, costituita da glicoproteine. La zona pellucida è attraversata da lunghi e sottili prolungamenti citoplasmatici delle cellule follicolari che si mettono in contatto con l’ovolemma mediante giunzioni gap.

Successivamente il follicolo diventa secondario e contiene un ovocita ancora più grande che non presenta più il corpo di Balbiani e le lamelle anulate, bensì cominciano a comparire in periferia i granuli corticali. La zona pellucida è ormai definita e le cellule follicolari sono proliferate per mitosi, abbiamo 2-5 strati di cellule che prendono ora il nome di cellule della granulosa.

Le cellule della granulosa cominciano ad esprimere sulla loro membrana plasmatica i recettori per FSH e LH e producono e passano all’ovocita, tramite le giunzioni gap, il fattore di inibizione della maturazione (OMI blocca l’ulteriore crescita dell’ovocita e lo arresta in fase di diplotene).

Fase follicolare-antrale

Le cellule dello stroma dell’ovaio si sono differenziate in isolotti di cellule che hanno funzione di produrre ormoni (estrogeni e progesterone): troviamo la teca interna e la teca esterna. Le cellule della granulosa e quelle tecali sono separate dalla membrana basale. Il follicolo entra in fase gonadotropina-dipendente.

Tra i 5-12 follicoli arrivati a questo punto solo 1 deve continuare. Viene reclutato il follicolo che tra tutti esprime prima maggior numero di recettori per le gonadotropine. Una volta avvenuta questa selezione, l’LH si lega ai suoi recettori posti sulla membrana delle cellule della teca interna; una volta avvenuto il legame LH-recettore, le cellule della teca interna cominciano a trasformare il colesterolo in testosterone.

Le cellule della granulosa ricevono per diffusione paracrina il testosterone e grazie anche all’azione di FSH lo convertono in estradiolo. Quindi, le cellule della granulosa hanno il recettore per l’FSH e il legame FSH-recettore stimola la sintesi dell’estradiolo a partire dal testosterone. Questo follicolo che è stato scelto prende l’LH anche dagli altri follicoli vicini. Inoltre anche le cellule della granulosa si dotano di recettori per l’LH.

Il follicolo “prescelto” accresce sempre di più e diventa follicolo antrale. Gli altri follicoli vanno in atresia. L’epitelio della granulosa continua ad accrescere e cominciano a comparire delle lacune. Queste lacune confluiscono in una sola cavità, formando l’antro follicolare.

Man mano che l’antro si espande e aumenta il liquido, le cellule della granulosa che stanno alla periferia prendono il nome di cellule parietali, quelle che restano a contatto con l’ovocita diventano cellule della corona radiata, cellule che connettono le cellule parietali e quelle della corona radiata tramite una specie di peduncolo, cellule del cumulo ooforo. Quando raggiunge questa forma il follicolo diventa follicolo di Graaf o maturo.

Ovulazione

Gli estrogeni agiscono sia localmente, promuovendo la comparsa dei recettori per l’LH, sia distalmente andando ad attivare un meccanismo retroattivo sull’asse ipotalamo-ipofisario, provocando il rilascio di gonadotropine → si ha così un picco di LH e di FSH.

L’aumento di LH avviene circa 36 ore prima dell’ovulazione e induce le cellule della granulosa a produrre segnali che si propagano alle cellule del cumulo ooforo e della corona radiata → queste ritraggono i prolungamenti citoplasmatici che le mettevano in comunicazione con l’ovocito. In questo modo l’ovocita non può più ricevere OMI dalle cellule follicolari/della granulosa e può quindi riprendere la meiosi I.

Contemporaneamente le cellule del cumulo ooforo secernono una grande quantità di matrice extracellulare → tale processo provoca il distacco del cumulo e dell’ovocito dalla parete follicolare.

In seguito alla telofase I, l’ovocito primario dà origine a due cellule figlie di dimensioni molto diverse, ognuna contenente metà corredo cromosomico: l’ovocito secondario, che contiene quasi tutto il citoplasma, e un primo globulo polare, che contiene poco citoplasma.

Immediatamente il follicolo secondario inizia la seconda divisione meiotica ma si ferma allo stadio di metafase II ed entra nel secondo blocco della meiosi. Solo se verrà fecondato l’ovocito potrà completare la meiosi II. Nel frattempo i granuli corticali si accumulano al di sotto dell’ovolemma.

Circa 36 ore dopo il picco di LH, il tratto di parete del follicolo rivolto verso la superficie dell’ovaio e la tonaca albuginea soprastante si assottigliano, formando un’area traslucida denominata stigma. Entro pochi minuti la parete del follicolo e quella dell’ovaio in corrispondenza si rompono → il cumulo ooforo lentamente sguscia dal follicolo portando l’ovocita sulla superficie ovarica. Questo processo è denominato ovulazione.

Nella cavità addominale fuoriescono il liquido antrale e l’ovocita secondario bloccato in metafase II. L’ovocita fuoriuscito viene catturato dalle fimbrie della tuba uterina e migra nel tratto ampollare della tuba, qui resta per 24 ore aspettando gli spermatozoi. In assenza di fecondazione l’ovocito degenera e i residui cellulari vengono fagocitati dai leucociti presenti nel fluido tubarico.

Fase luteinica

Nella corticale dell’ovaio rimane una parte del follicolo che è andato incontro ad ovulazione; la parte restante nella seguente ovulazione è definita corpo luteo, tutta la parete della granulosa, la membrana basale e gli strati della teca esterna e interna.

Oltre alla fuoriuscita del liquido antrale c’è stata la rottura dei vasi capillari per cui c’è una piccola emorragia. Le cellule della granulosa cominciano a produrre progesterone, mentre quelle della teca del corpo luteo producono estrogeno. Il corpo luteo costituisce una ghiandola endocrina temporanea.

Il corpo luteo può essere di due tipi:

• Mestruale se l’uovo non è stato fecondato.
• Gravidico se è avvenuta la fecondazione.

Se non avviene la gravidanza

L’ovocita nella tuba degenera e il corpo luteo resta attivo per circa 10 giorni, producendo progesterone ed estrogeni, responsabili della fase secretiva dell’endometrio. Dopodiché il corpo luteo degenera diventando corpus albicans. La fase luteinica dura 14 giorni.

Il progesterone e gli estrogeni secreti dal corpo luteo inibiscono la liberazione di FSH e LH, impedendo che altri follicoli in accrescimento giungano a maturazione. La pillola anticoncezionale consiste in piccole quantità di progesterone ed estrogeni che quindi portano ad una ridotta secrezione di FSH e LH e inibiscono lo sviluppo del follicolo prevenendo l’ovulazione.

Se avviene la gravidanza

L’ovocita completa la meiosi II dopo essere stato fecondato dallo spermatozoo. Percorre la tuba di Falloppio e arriva nella cavità uterina sotto forma di blastocisti. La parete esterna della blastocisti produce gonadotropina corionica (hCG), il cui bersaglio è il corpo luteo che non va in apoptosi ma diventa più grande e continua a produrre progesterone per mantenere l’endometrio ideale per l’accrescimento dell’embrione.

Ciclo uterino

Il ciclo uterino si divide in 3 fasi:

1. Proliferativa: segue ad ogni mestruazione e coincide con la fase follicolare dell’ovaio. Gli estrogeni prodotti dal follicolo dominante stimolano l’attività mitotica delle cellule stromali e di quelle epiteliali del fondo ghiandolare presenti nello strato basale dell’endometrio. La continua proliferazione di queste cellule porta ad un aumento dello spessore dell’endometrio.
2. Secretiva: inizia dopo l’ovulazione con la formazione del corpo luteo. Sotto lo stimolo del progesterone, prodotto dal corpo luteo, le ghiandole si allungano e si dilatano, le cellule connettivali aumentano di volume, le arterie spirali, che vascolarizzano l’endometrio, si dilatano.
3. Mestruale: inizia due settimane dopo l’ovulazione se non è avvenuta la fecondazione. L’involuzione del corpo luteo e la conseguente drastica involuzione dei livelli di progesterone provoca la costrizione delle arterie spirali. Quando le arterie si riaprono, la parete vasale danneggiata cede e l’intero strato funzionale necrotizzato dell’endometrio si stacca ed è espulso insieme al sangue che si riversa nella cavità uterina.

Se l’uovo viene fecondato, l’hCG prodotto dalla blastocisti continua a stimolare la secrezione di progesterone ed estrogeni del corpo luteo e il flusso mestruale non si verifica. La decidua basale si forma sotto l’influenza del progesterone e dell’LH ed è il risultato dell’accrescimento e proliferazione dello strato funzionale dell’endometrio durante la gravidanza.

Apparato genitale maschile

Testicoli

Si sviluppano inizialmente all’altezza dei reni e piano piano scendono; durante la 26 settimana escono attraverso il canale inguinale e si collocano nello scroto. Il testicolo viene considerato una ghiandola extraparietale nel senso che non rimane nella parete viscerale dove origina.

I testicoli presentano vari strati. Dall’esterno all’interno abbiamo: la tonaca vaginale che è una dipendenza del peritoneo addominale; più internamente abbiamo la tonaca albuginea costituita da connettivo denso fibroso. Dallo strato più esterno della tonaca albuginea, detto tonaca vascolare, si dipartono dei setti di connettivo che dividono il testicolo in logge o lobuli.

In ogni lobulo ci sono 2-3 tubuli seminiferi. Negli spazi tra i tubuli c’è connettivo lasso interstiziale contenente vasi sanguigni e linfatici. Ogni tubulo seminifero è composto, dall’esterno all’interno, da una tonaca propria di tessuto denso, da una membrana basale e un epitelio seminifero.

L’epitelio seminifero è composto da 2 tipi di cellule: le cellule somatiche = cellule del Sertoli e le cellule della linea germinativa. Negli spazi tra i tubuli seminiferi ci sono aggregati di cellule = cellule del Leydig che costituiscono complessivamente la ghiandola interstiziale del testicolo.

Le cellule del Sertoli formano varie giunzioni:

• Giunzioni aderenti con la membrana basale.
• Giunzioni tight speciali e aderenti tra Sertoli-Sertoli.
• Giunzioni aderenti tra Sertoli-cellule della linea germinativa.

Le cellule del Sertoli non si toccano tra loro interamente, bensì presentano un prolungamento nella porzione intermedio-basale che tocca e abbraccia il prolungamento contro-laterale dell’altra cellula del Sertoli. Le cellule del Sertoli producono sia AMH (fattore antimulleriano) sia ABP che lega il testosterone e lo trasporta in tutte le vie genitali maschili.

Le cellule del Leydig hanno molti mitocondri, REL sviluppato, pochi ribosomi liberi. Queste cellule sono stimolate dall’ormone LH e producono testosterone a partire dal colesterolo.

I tubuli seminiferi, verso il centro del testicolo, diventano per un tratto rettilinei, prendendo il nome di tubuli retti che poi convogliano a formare la rete testis, cioè un intreccio di tubuli percorsa dagli spermatozoi. Qui finiscono le vie intra-gonadiche.

A questo punto iniziano le vie extra-testicolari: ci sono inizialmente i condotti efferenti che escono dal testicolo attraversando la tonaca albuginea e confluiscono nel canale per l’epididimo. Quest’ultimo è un dotto che collega i dotti efferenti ai dotti deferenti ed è fondamentale per l’accumulo di spermatozoi.

Al momento dell’eiaculazione gli spermatozoi passano poi nel dotto deferente che attraversa il canale inguinale ed entra nella cavità pelvica. Il dotto deferente confluisce poi nel dotto eiaculatore, tutto insieme confluirà nell’uretra prostatica, poi nell’uretra membranosa e infine nell’uretra peniena.

Spermatogenesi

Dura circa 64-74 giorni e si ha lo sviluppo dagli spermatogoni in spermatozoi. Da un singolo spermatogono derivano 128 spermatozoi. La spermatogenesi avviene nei tubuli seminiferi dei testicoli in modo continuo, non è un processo ciclico.

Si distinguono 3 fasi:

• Fase degli spermatogoni (fase mitotica).
• Fase degli spermatociti (fase meiotica).
• Fase degli spermatidi (spermiogenesi).

Gli spermatogoni sono inizialmente in quiescenza, poi cominciano a proliferare dalla pubertà in poi. La spermatogenesi è regolata da una serie di ormoni: l’ipotalamo rilascia GNRH che stimola l’adenoipofisi a produrre LH e FSH. Questi due ormoni raggiungono i testicoli; in particolare l’LH raggiunge le cellule del