Chimica Organica 2 - parte di Reattività

Stereochimica

Enantiomeri

Enantiomeri: coppia di specie molecolari che sono l'una l'immagine speculare dell'altra e non sono sovrapponibili. Mostrano le stesse caratteristiche chimico-fisiche eccezione fatta per l'attività ottica.

Diastereoisomeri

Diastereoisomeri: stereoisomeri che non sono l'uno immagine speculare dell'altro. In pratica tutti gli stereoisomeri che non sono enantiomeri. In generale mostrano differenti caratteristiche chimico-fisiche.

Centro stereogenico

Centro stereogenico: è un atomo che tramite lo scambio di due sostituenti a esso legato, genera un nuovo stereoisomero.

Un centro stereogenico può non essere centro chirale, ma un centro chirale è sempre stereogenico.

La presenza di un centro stereogenico non implica chiralità, ma solo la possibilità di avere stereoisomeri eSEmPigIMOMBRFICI STRUTTURALISSOMERIstesSa BIVERSDconnettiitÀ spazIOdrient BIVERSA= . conneltiuitá Epimeri = differiscono per solo una configurazione.

Modello di attacco a tre punti di Easson e Stedman

Modello di attacco a tre punti di Easson e Stedman La molecola funzionerà meglio perché ha tutti e tre i punti di contatto con i siti attivi del target biologico.

É COITARGET 3'I ATTIVI=BIOLOGIGO SITI3puntsoloz 3CONTASOBI SUEnantiomero più potenteoo.

Prochiralità e prostereogenicità

Prochiralità ProstereogenicitàeIn molti casi può interessare valutare, in una molecola achirale o priva di forme stereoisomeriche, la possibilità di ottenere prodotti stereoisomerici in seguito ad una trasformazione chimicaz J Se in seguito a sostituzione di un legante un atomo achirale diventa chirale, allora si parla di centro prochirale.

Più in generale, se in seguito a sostituzione di un legante un atomo non centro prostereogenicostereogenico diventa stereogenico, allora si parla di L’attacco da sopra o da sotto, fa formare i due enantiomeriATOMOUNCONLeganti Omotopici PESOMAGGIORHACriterio della sostituzione: 7CHE.

Leganti omotopici

Due leganti sono omotopici se lo scambio di ognuno dei due con un gruppo differente porta a due strutture identiche Sostituisco H con DBPESAprú7 I tre H del CH3 vengono sostituiti con un atomo più pensante.

Il rapporto tra queste tre molecole che vengono fuori è che sono la stessa omomeri,cosa, sono quindi gli atomi omotopicisonoBjrć ?BBr -oHt3 IotCHAi -3B 7Ha G -HBpy-oHt ßrC t-HB ßr Sono la stessa molecola = gli H J BrBmsB H sono omotopicićBe ßf -oHtHaDH COlt D8 -- ßr.

Leganti enantiotopici

Criterio della sostituzione: due leganti sono enantiotopici se lo scambio di ognuno dei due con un gruppo differente porta a due enantiomeri.

Evidentemente se due leganti enantiotopici sono attaccati ad uno stesso atomo questo è centro prochiraleun.

Leganti diastereotopici

Criterio della sostituzione: due leganti sono diastereotopici se lo scambio di ognuno dei due con un gruppo differente porta a due diastereoisomeri.

Evidentemente se due leganti diastereotopici sono attaccati ad uno stesso atomo questo centro prostereogenico è un ELZ }TRAD[ SOND .DIASSERDISBMERILORDcié glaCENTROUNchirale RRR Wéfisso gR SS RSR G.

Stereodescrittori per i leganti stereoeterotopici

(Si usano le stesse regole per assegnare degli stereodescrittori sia che due leganti siano enantiotopici che diastereotopici).

Se si sostituisce il legante con un altro a priorità maggiore, e la configurazione risultante pro-R, è R, allora il gruppo sarà se la configurazione risultante è S, allora il gruppo sarà pro-S.

Gli omomeri non ha senso chiamarli con nomi differenti.

Gli enantiotopici e diastereotopici vengono chiamati come:

• Pro-R = la sostituzione del gruppo genererà l’enantiomero R.
• Pro-S = la sostituzione del gruppo genererà l’enantiomero S.

wrimaneFiSSaPerché una molecola nel corpo preferisce un entantiomero all’altro?o o Ci sono due H che sono due leganti omotopici.

Però, l’operatore chimico preferisce il pro-R perché nel enantiomeri con pro-S ci sarebbe meno interazione con il target biologico.

Diventa pro-S perché invertendo la YENANtoMeeis con la H si forma l’entiomero, quindi si passa da R a SH H He RU my PRo y-Rinceiw ieance iY 0i X zCPRO-S ce SCUywH 7Y D Ht-lYH s xz1:?30 fvaratroz." .fJÇfb)û"kê)" VDIASmfob .-Cåçifofdç öççjföji Vomotopisi braser.IVVOAS-VoGHVoMor . VOYE5¤t Åçöu Wurs DraSEnVVomor. aÖfa avleeuarodooso -.) OODIAZNETOP.OFACHE ýÃŔÁőYV I .:VENANÖÎA" diase.loaH ŁGAz-å enautENAM beae .. meoelerlizioesaneDVEWER Se AlNIzIOC asimeenicisonoui.

Facce omotopiche

Facce omotopiche Se tramite l’addizione di un reagente sopra e sotto la faccia porta alla formazione di due molecole identiche SDPRABAATFACCO Non ci sono carbonisotToASFACCO BA asimmetrici7 Ţmçöis R" RIBALOLEI LASE ,SSESSA EOSALASOND R SI.

Facce enantiotopiche

Facce enantiotopiche Se tramite l’addizione di un reagente sopra e sotto la faccia porta alla formazione di due enantiomeri İçasscnsAB!S S âmeuçI non çasamostessACasATYOsseen "H,ribalsagst R R ? RP.

Facce diastereotopiche

Facce diastereotopiche Se tramite l’addizione di un reagente sopra e sotto la faccia porta alla formazione di due enantiomeri cé giá unaCONFIGURAZ.fISSŰ7s.

Stereodescrittori per facce stereoeterotopiche

Si usano le stesse regole per assegnare degli stereodescrittori sia che due facce siano enantiotopiche che diastereotopiche, perché le omotopiche essendo la stessa cosa è inutile chiamarli con mono diversi.

Ci si pone sopra o sotto la molecola, se la faccia che stiamo guardando ruota in senso orario Re antiorario Si è (rectus), se ruota in senso è (sinister).

SoPrAlAtoaCco NuMOlDA )NU Rzdasopra X-SOPRA :FaCcIA R oraria2 s ^mvmmpâoaldeide lichetoni F21 mNudasodso-siFALCIA s.:antiorario }Nu AsostoCATTACCOsotto BŰ }TAvrhifto 2nc CVERSOHt R SiversoSOPRA anpidrariDFACCIA facceenantiotopicheararO-33 2o quimmdietfotîpz . VERSORZSI VERSTSBITFACCIA ansiaiaRI-3 ORARIS3alcheni IzoSi facciaO SOPRA :D Reor1sÄ enantibtbpichefaccefvyïömncrncrm. TOHE 9REAGISCOND reî SE 4 enantiomerAVRaNNDs.diasterotopichefacce sianslainHoBIå wa-ácparalná .asiimmattico~ Á-0 QkfaCceomotopiche R~CH3 éuncentrononohtH sterebgemigeHRCH3.

È come se prendessi la moelocle è la ribalzassi.

Non cambia niente diasserotbbichE diasterosbpichEfacce facce.

Chiralità assiale

Si ha una chiralità assiale anche non avendo centri chirale.

Si verifica a causa della disposizione non-planare di quattro sostituenti (coplanari a coppie) rispetto ad un asse chirale. Quindi idealmente abbiamo due piani sfalsati, definiti dalla coppia a,b e c,d rispettivamente, che si intersecano nell’asse chirale.

Per avere un sistema chirale è sufficiente che a≠b e c≠d.

Viceversa se a=b o c=d, la molecola è achirale.

A volte la chiralità assiale è dovuta alla mancanza di libertà conformazionale attorno ad un legame semplice a causa di ingombro sterico. In tal caso i conformeri enantiomerici atropisomeri possono essere separati e si dicono.

Stereodescrittori per chiralità assiale

Si osserva la molecola proiettata lungo l’asse chirale. Poi si applicano le regole CIP per stabilire la priorità, ma i gruppi vicini hanno sempre priorità maggiore dei gruppi più → → lontani.

Quindi si osserva il senso di rotazione: orario R; antiorario S. A volte si antepone la lettera «a» per indicare che si tratta di chiralità C }bWA y ol z1 5.

Enolati

Rottura di legame

Rottura di legame Se le rottura eterolitica interessa un atomo di carbonio il quale cede entrambi gli elettroni carbocationedi legame si forma un B.

Se le rottura eterolitica interessa un atomo di carbonio il quale acquista entrambi gli elettroni carbanionedi legame si forma un z.

Carbanioni

Carbanioni Caratteristiche del carbanione sono: å=Nú.

• Ibridazione sp3.
• La geometria dell'atomo di carbonio è piramidale.
• Altamente reattivo cioè meno stabile.
• Agisce come nucleofilo.
• Agisce come base di Lewis.

La stabilità del carbanione segue regole opposte alla stabilità del carbocatione Gpiú XwSTABILe S 5.

Il carbanione meno sostituito è quello più stabile.

Effetto della ibridizzazione: ACIDO: PIU LARATTERESHA~auidbpiWfORTEpiústabileREC "GLIR PIE ALSOND WIEIN. PIUNUCLED eQUINB SONB. PRBTOWiSTABILIZZATI BAI tNEL ROWELEOR=CH -CHŷR.

Effetto induttivo

Effetto induttivo: gruppo elettron-attrattore Se il carbanione C- con un è più stabilizzato perché attirerà a se meglio la carica.

Perché se ci fosse invece un gruppo elettron-donatore, questo gruppo vorrebbe donare i suoi elettroni, ma il C- è già abbastanza carico di elettroni e quindi non vuole elettroni in più WV ELETRONELETRON -ATTR-ATTRo z.

Danno stabilità al carbanione.

Effetto mesomerico o di risonanza

Effetto mesomerico (o di risonanza): +MEffetto mesomerico = dona gli elettroni boppioRS LEGAME.

-MEffetto mesomerico = attrae gli elettroni X2 8S.

Tramite la risonanza si può capire quale parte della moelocle di comporterà da Nu- e quale da E+: ZsquABANuEtREAGIRÁSQUA COMEéperché carente di.

La delocalizzazione della carica negativa, specialmente sugli atomi elettronegativi, fornisce potenti stabilizzazioni dei centri carbanionici.

Grignard.

Enoli

Enoli Un enolo è una specie organica che mostra un gruppo ossidrile (−OH) e un doppio legame (C=C) allo stesso carbonio.

Il nome "enolo" risulta dalla somma dei due gruppi funzionali, en ol(da alchene) e (gruppo ossidrile) ENBLBenolato.

Trattando con una base forte l'enolo possiamo generare un anione chiamato cioè la base coniugata dell'enolo beprotbnailcinalfAsiAL CARBONILEWenblati FORMA WN1CARBANIBNE.

Per formarsi ci deve essere almeno un H in alfa al carbonile.

Esteri vs aldeidi-chetoni

Esteri Vs Aldeidi-ChetonisemenbstabileIl metossido è un gruppo elettron-donatore, ma questo causa instabilità perché essendoci già una carica negativa, il C- non vuole altri elettroni.

Con N si crea ancora più instabilità perché essendo meno elettronegativo di O dona più facilmente i suoi elettroni (ma il C- questi elettroni non li vuole)pla325.

Quale base uso?

Con NaOEt, l’equilibrio è spostato a sinistra, verso il chetone.

Il pKa(tBuOH) è circa 18; quindi tBuO- è una base più forte. La differenza di pKa è ora FASChalfB 2. Pertanto il rapporto tra chetone ed enolato sarà dell'ordine di 100:1, cioè ci sarà circa l'1% di enolato in soluzione. Quindi c’è bisogno di una base più forte.

LDA ha una pKa=35,7 quindi è una buona base.

Regioselettività: controllo cinetico e controllo termodinamico

Regioselettività: controllo cinetico e controllo termodinamico chetone sostituito asimmetricoConsideriamo un esistono due siti di deprotonazione che portano a due diversi enolati.

È importante essere in grado di controllare il sito di formazione dell'enolato.

Idealmente dovremmo avere due serie di condizioni di reazione per accedere selettivamente a entrambi gli enolati protone più acido e accessibile protone meno acido ma fornisce un doppio legame più sostituito.

Condizioni per formazione del enolato cinetico:

• Solvente aprotico.
• Base forte LDA.
• Basse temperaturesH.
• Brevi tempi di reazione.

Condizioni per formazione del enolato termodinamico:

• Solvente protico.
• Basi più deboli.
• Alte temperatureYH.
• Lunghi tempi di reazione.

piústabileW Regola di Zaitsev.

Si forma l’alchene interno =.

Siti reattivi

Siti reattivi Gli enolati hanno due punti in cui il E+ più attaccare.

Come capire dove attacca il E+?

Gli elettroni Soft tendono a reagire con il carbonio dell’enolo.

Gli elettroni Hard tendono a reagire con l’atomo di ossigeno.

Elettroni Soft = sono grandi e con la carica ben distribuita.

Eletrroni Hard = sono piccoli e con la carica molto concentrata.

Le interazioni hard-soft sono difficili da formare.

Quindi si forma interazioni hard-hard o soft-soft.

Elettroni Hard: HARD ésvz.

Elettroni Soft:

Reazioni di alogenazione

Reazioni di alogenazione Facendo reagire un aldiede/chetone con un alogenuro, si ha la sostituzione di uno/più H in posizione alfa al carbonile.

In ambiente acido: à ALFA-BROMOCHETONE.

Meccanismo:r R pltPKa=3 R ,-C-CH-R,-ç-cHzfôHz -CICH-RIt Br-BrottsPKA=75,7BìoHt oR THB.R-C-CH-R -C-CH-RBrBr.

In ambiente acido si può fare solo una alogenazione.

Perché: einistabilebasico:

In ambiente basico, invece, vengono sostituiti tutti gli H.

I gruppi di ritiro degli elettroni rendono più acidi i legami CH adiacenti poiché stabilizzano la carica negativa. Pertanto il prodotto risultante avrà un legame CH più acido e sarà ancora più probabile che venga rimosso dalla base. [ vedi post: La reazione di Haloform ]

La reazione procede attraverso tre cicli successivi di deprotonazione e alogenazione al carbonio alfa, seguiti dall’aggiunta di base al carbonile e dall'espulsione di CX3 come gruppo uscente.

Meccanismo: Osi ha per prima -OH sche deprotona çceO ,gUn ultimo equivalente di base attacca il carbonio carbonilico CloroformioAcido carbossilicoå-cesÖswz RECHZbeillda 3 m2) ~:Br B -CICH. .-CH2-CECHoo.

Reazione di addizione aldolica

Reazione di addizione aldolica due molecole di aldeidi o di chetoniNella reazione aldolica, si ha che reagiscono b-idrossicarbonilicoinsieme, in presenza di NaOH come base, per formare un composto.

Questa reazione è diventata nota come reazione aldolica, o "reazione di addizione aldolica" per distinguerli dai casi in cui l'acqua viene persa per dare un nuovo doppio legame C=C (questa è la condensazione aldolica).

Essendoci una base forte, viene deprotonato l’H più acido in alfa al carbonile.

Infatti ci deve essere almeno un H sul carbonio in alfa al carbonile, quindi almeno una delle due aldeidi deve essere ionizzabile.

Si noti che l'equilibrio acido-base in realtà favorisce i materiali di partenza perché stiamo usando NaOH (pKa=14) per creare una base ancora più forte (l‘enolato, pKa=17 ).

La chiave della reazione è che l'enolato, una volta formato, è un eccellente nuclefiloe può reagire rapidamente con qualsiasi elettrofilo disponibile in soluzione, come, ad esempio, aldeidi.le.

In questo modo, tutta l' aldeide di partenza viene infine convertita nel prodotto di addizione aldolica, nonostante l'equilibrio acido-base sfavorevole.

Meccanismo: CHtezo CHzDH -å-HtM-HCHz-C-1 -C-H Il ssit CHm CCH C - -H-H ßbHò 33-olt GHCH Ht B-oHt"- -iDroSS.3 a z oNaolt p liz liMH Mbli HzO rottMHmit z W'YH 1-s --w-HHt .

Reazione di condensazione aldolica

Reazione di condensazione aldolica Se il prodotto di addizione aldolico risultante (la beta-idrossi aldeide ) viene riscaldato con la base, può perdere acqua per dare un nuovo legame C=C.

Questa è indicata come reazione di condensazione aldolica poiché l'acqua si forma come sottoprodotto.

Meccanismo: E7 PRENBE HPIUACIBO-OHz oo MwWzOHt sWhfotMavywo MHo vüttMit liHz3 ^ .4y MHYH 5- BHt{ --wi-olt.

Reazione aldolica con due chetoni

Reazione aldolica con due chetoni: La reazione aldolica tra due chetoni non funziona molto bene.

L’equilibrio è spostato verso sinistra favorendo i reagenti.