Chimica farmaceutica e tossicologica 2

CHIMICA FARMACEUTICA E

TOSSICOLOGICA 2

Prof. Stefano Moro

Anna Gallina e Giada Riga 3° anno CTF 2025 – 2026

INDICE

Le basi chimico-fisiche dell’interazione farmaco-bersaglio molecolare.................................................................2

Morfina............................................................................................................................................................24

Farmacocinetica..............................................................................................................................................28

Macchine molecolari e sistemi di comunicazione..............................................................................................39

Sistema nervoso..............................................................................................................................................62

Sistema colinergico.........................................................................................................................................68

Agonisti colinergici..........................................................................................................................................79

Anticolinergici e anticolinesterasici..................................................................................................................97

Antagonisti nicotinici......................................................................................................................................121

Sistema adrenergico.......................................................................................................................................131

1

LE BASI CHIMICO-FISICHE DELL’INTERAZIONE FARMACO-BERSAGLIO MOLECOLARE

Quando si analizza una molecola con un'attività biologica è consigliabile cercare determinate caratteristiche:

- Analisi dei gruppi funzionali presenti

- Tipo di interazione che potrebbe fare con il bersaglio molecolare

- Il gradiente di ripartizione del composto, seguendo le regole di Lipinski

- Se la molecola presenta centri chirali o altre tipologie di stereochimica

- Possibile metabolismo da parte degli enzimi presenti nell'uomo

Struttura della Fluoxetina

Dalla struttura chimica della Fluoxetina (SSRI),

si possono riconoscere alcune caratteristiche importanti:

- Legame C-F: è un legame molto forte (di più di un legame C-C sp ) che è difficilmente ossidabile da

2

qualsiasi tipo di metabolismo; per questo, viene inserito nei farmaci. Quindi sostituire un metilbenzene con

un trifluorometilbenzene (-CF legato ad un benzene) porta una ad avere una stabilità molto alta.

3

- Ammina secondaria: presenta un doppietto di elettroni non condiviso sull’azoto che è in grado di

protonarsi in quanto ha una pKa compresa fra 8 e 10; questo implica, quindi, l’esistenza della molecola sia

nella forma protonata che nella forma non protonata. In particolare, a un valore di pH maggiore di 7,4 (pH

fisiologico), la specie principalmente presente in soluzione è quella protonata. Si tratta di una

considerazione importante da fare perchè la carica positiva presente può andare a interagire con una

macchina molecolare specifica, tramite tutta una serie di interazioni, come il legame carica-carica o carica-

dipolo, che, in base alla loro forza, possono o meno perdurare nel tempo. Da questo si comprende che gli

schemi interattivi di una molecola sono molto importanti, in quanto un farmaco interagisce con una

struttura fisiologica/molecolare per ottenere una specifica attività.

Oltre a questo, è importante avere una carica positiva netta all’interno di una molecola anche perché

conferisce solubilità in acqua; concetto importantissimo, in quanto se una molecola non è solubile in

acqua, difficilmente diventerà un farmaco efficace. L’acqua è un solvente che richiede tutta una serie di

interazioni favorevoli con il soluto affinchè riesca a solubilizzare una sostanza; in particolare, richiede

interazioni carica-carica o carica-dipolo.

Si comporta in maniera opposto ad un acido carbossilico, che tende a deprotonarsi creando una carica

negativa, che aumenta la solubilità in acqua.

- Presenza di centri chirali: la loro presenza all’interno delle molecole farmaceutiche è importante, in quanto

le tasche di riconoscimento presenti nelle macchine molecolari non sono perfettamente simmetriche, in

quanto gli amminoacidi che le costituiscono a loro volta sono chirali. In particolare, in questa molecola è

presente un centro chirale (C che collega il benzene, l’etere e l’ammina) ma, secondo questa

2

rappresentazione, non si può stabilire se sia R (orario) o S (antiorario) perché non si vedono le varie posizioni

degli H (necessaria la struttura tridimensionale).

Utilizzare come farmaci molecole che presentano dei centri chirali è una questione molto delicata in

quanto è necessario andare a separare i diversi enantiomeri e analizzare se, dal punto di vista

farmacologico, le due molecole presentano la stessa attività e gli stessi profili di tossicità. Se entrambe

danno gli stessi esiti, allora si può utilizzare come farmaco la miscela racemica; altrimenti, dalla miscela

si deve andare a separare l’enantiomero più efficiente e sicuro fra i due, aumentando notevolmente i costi

di produzione del farmaco.

- Dalla rappresentazione fornita, non è possibile calcolare in maniera precisa il peso molecolare, ma si può

fare solamente una stima, perché non sono rappresentati tutti gli idrogeni presenti. Il peso molecolare di un

farmaco è importante perchè, per ottenere farmaci somministrabili per via orale, secondo Lipinski, non

devono superare i 500 Da; quindi, non si possono inserire sostituenti troppo grandi nelle molecole altrimenti

si vanno incontro a problemi, come la possibilità di diventare substrato della glicoproteina P.

- Numero di angoli diedri rotabili: dallo scheletro carbonioso è possibile identificare il numero di angoli

diedri rotabili; secondo la definizione, si considera un angolo diedro rotabile quando si hanno quattro atomi

interconnessi da tre legami chimici di cui quello centrale libero di ruotare da 0° a 360°. In base all’angolo

di legame, si possono avere diverse conformazioni (sin-anti-gauche) che cambiano lo schema interattivo

in quanto cambia la posizione dei gruppi funzionali nello spazio.

Considerare la presenza dei conformeri è importante anche dal punto di vista della sintesi dei farmaci, in

quanto quelli di interesse chimico e farmaceutico che si possono facilmente sintetizzare sono quelli in

conformazione anti (180°) e gauche (60°), mentre si tende a non sintetizzare il conformero sin (0°) perché i

vari gruppi funzionali sono troppo vicini e l’energia elevata rende il sistema instabile.

Per evitare la presenza di troppi angoli diedri rotabili all’interno di una molecola si hanno sistemi policiclici

complessi rigidi che “bloccano” la posizione dei vari gruppi funzionali in modo da evitare che i gruppi

funzionali si trovino in posizioni dove non dovrebbero essere.

- Legame C-C: fra i due atomi di carbonio si ha una differenza di elettronegatività pari a 0, quindi si ha un

legame covalente omopolare. La presenza di tanti legami C-C influisce molto sulla solubilità della molecola

in acqua perchè danno origine a tutta una serie di regioni idrofobiche che non favoriscono l’interazione con

l’acqua e che, durante l’interazione con la macchina molecolare, si vanno a inserire all’interno delle sue

tasche idrofobiche.

- Legame C-H: fra i due atomi si ha una differenza di elettronegatività pari a 0,3, quindi si ha un legame

covalente che è leggermente (debolmente) polare, in quanto si ha un dipolo a bassa intensità.

Farmaco

Il farmaco è il principio attivo all’interno di un medicinale, una qualsiasi sostanza o miscela di sostanze

somministrate ad un essere umano o animale con lo scopo di trattare, curare, prevenire o diagnosticare una

determinata patologia. Solitamente si tratta di una sostanza in grado di ripristinare l’omeostasi, in quanto, nel

momento in cui qualcosa modifica lo stato fisiologico, si è in presenza di una patologia che devia dallo stato

fisiologico della cellula/tessuto/organo/apparato/organismo.

Per identificare l’entità della patologia è necessario rivolgersi a un medico, in quanto il farmaco, di per sé, risolve lo

stato patologico e ripristina lo stato fisiologico, ma il ripristino di tale stato viene dichiarato solamente dal medico;

quindi, gli unici che possono maneggiare il concetto di farmaco sono i medici. I farmaci non sono altro che strutture

3

chimiche nelle mani di un medico che le usa nella maniera adeguata per ripristinare lo stato fisiologico (è solo il

medico che stabilisce se una sostanza è farmaco); e questo è il suo obiettivo principale.

Ma, il farmaco non è solo la molecola, in quanto la molecola, definita come farmaco, è il composto biologicamente

attivo, ma il medicinale comprende anche la forma farmaceutica in cui il principio attivo è incluso. La struttura

chimica bidimensionale del principio attivo è solo una rappresentazione; perciò, non può essere rappresentativa

del concetto di farmaco. Se, invece, si continua a pensare che quel disegno sia il farmaco, ci si limita a stilare una

lista di composti attivi che non è detto che siano in grado di trattare uno stato patologico, rendendo l’operazione una

semplice analisi statistica.

Coloro che lavorano nell’industria farmaceutica sono responsabili di far arrivare il candidato farmaco ai medici e

alle fasi cliniche, mentre la responsabilità di valutare le differenze fra uno stato patologico e il suo corrispondente

stato fisiologico è dei medici.

Il grafico seguente mostra nell’asse delle ascisse l’anno e in ordinata il numero di farmaci approvati; inoltre, per

ogni anno ci sono due barre sovrapposte: in azzurro sono rappresentate le piccole molecole organiche che

rispettano la regola di Lipinski (<500 Da) e che vengono definite “ortodosse”, mentre in rosso sono rappresentati i

farmaci biotecnologici che vengono definiti “new age”.

Nel grafico si nota un’anomalia: nonostante le rivoluzioni tecnologiche e scientifiche e i numerosi investimenti delle

industrie farmaceutiche multinazionali, il numero di farmaci biotecnologici è in aumento rispetto alle piccole

molecole organiche che invece sono poche. Dal 1994 non è cambiato praticamente nulla, si assiste solo ad un

leggero incremento dei farmaci biotecnologici; si tratta di un trend lento, in crescita, ma pur sempre fluttuante, i

cui numeri sono sempre bassi rispetto all’elevato investimento economico (milioni di dollari per linea) e ai decenni

impiegati. La causa di questo è il fatto che si crede ancora che il farmaco sia la molecola disegnata in maniera

bidimensionale. 4

Questo grafico, invece, mostra l’area di intervento

terapeutico e i dati raccolti dall’FDA. Si può osservare

come alcune aree terapeutiche rimangano ancora

“orfane” di farmaci nonostante vi sia una fluttuazione

anno per anno e un accentramento delle scelte delle

industrie farmaceutiche che convogliano la maggior

parte delle loro ricerche verso alcune aree specifiche

(quelle con più pazienti) per avere un maggior guadagno

economico.

Confrontando lo sviluppo farmaceutico con il progresso tecnologico si può vedere che, mentre, da una parte si ha

un miglioramento sempre in crescendo dell’informatica, in cui l’ultimo prodotto messo in commercio avrà

sicuramente delle caratteristiche migliori rispetto a quello precedente; dall’altra, questo miglioramento lineare

nell’ambito farmaceutico non si verifica, nonostante l’utilizzo delle tecnologie più avanzate e dei software più

aggiornati.

Tutte le linee di ricerca e sviluppo delle industrie farmaceutiche che cercano di sviluppare nuovi farmaci hanno

come obiettivo principale quello di anticipare i candidati farmaci che arrivano in fase clinica con la maggior

probabilità di non uscirne a causa di eventuali tossicità o problemi legati all’efficacia. Ancora oggi, dopo 10-12 anni

di studi e sperimentazioni, solo un composto sui 10.000 presenti al tempo zero passa alle fasi cliniche; nel mentre,

i 9.999 composti sintetizzati, purificati e sperimentati dal mondo preclinico e dai colleghi dell’industria

farmaceutica risultano avere dei difetti che non gli permettono di diventare farmaci e vengono abbandonati.

Infatti, la maggior parte dei soldi che vengono spesi negli studi clinici servono per stabilire se i composti sono

efficaci o no, se sono tossici, se hanno problemi di solubilità, ... e a deciderlo non sono i medici ma i chimici

farmaceutici, in quanto il loro lavoro consiste nel distinguere i composti che non saranno potenziali farmaci da quelli

che hanno una buona possibilità di diventarlo. La ragione di questo continuo “fallimento” in ambito farmaceutico è

credere che le rappresentazioni bidimensionali delle molecole siano il farmaco.

Fortunatamente l’industria farmaceutica si occupa anche di altro, perché se non lo facesse andrebbe sicuramente

in debito durante gli studi preclinici e clinici; infatti, un’altra area di intervento di cui si occupano è la diagnostica,

lo sviluppo di nuove tecniche, metodi o sostanze che permettono di identificare uno stato patologico, oppure lo

sviluppo e la vendita di integratori (mercato parallelo che consente di avere dei ricavi). Inoltre, bisogna considerare

che le industrie farmaceutiche non portano ogni anno sul mercato nuovi farmaci e che ci sono circa 6.800 industrie

farmaceutiche nel mondo.

Nel processo di sviluppo di un farmaco ci sono alcune fasi: si ha la fase iniziale che consiste nella scoperta del

farmaco in cui si cerca un composto chimico capace di avere una buona azione farmacologica, anche se nella

maggior parte dei casi, poi, viene scartato per tutta una serie di motivo come una bassa attività, ossia non funziona

come previsto, ha poca affinità per il suo ligando e, quindi, interagisce poco con il target. L’attività e l’affinità di un

composto per il proprio target si calcolano attraverso la costante di interazione tra il candidato farmaco e il

5

bersaglio molecolare identificato, che potrebbe essere una proteina, un acido nucleico, un sistema complesso

(saggio molecolare) o un sistema cellulare (saggio cellulare). La costante di associazione deve essere la più

elevata possibile per ridurre la concentrazione di farmaco da somministrare e minimizzare gli effetti collaterali e le

eventuali tossicità; prima di fare questo, però, si cerca di verificare il rapporto di affinità che si calcola con la

costante di associazione o dissociazione.

Se la cellula viene alterata nel programma genetico e inizia a crescere in modo alterato (neoplasia), si può pensare

di utilizzare il sistema cellulare direttamente per somministrare il candidato farmaco e contare le cellule che

sopravvivono; se le cellule tumorali cominciano a morire si ha un potenziale candidato altrimenti quel composto

viene scartato.

Oltre all’efficacia di un composto chimico nel risolvere una patologia esiste anche l’effetto placebo, secondo cui

a concentrazione zero di principio attivo si risolve uno stato patologico e si ha il ripristino dello stato fisiologico,

sempre misurato con una strumentazione clinica/medica.

Spazio chimico, spazio biologico e spazio fisio-patologico

Nell’industria farmaceutica oggi, lo sviluppo del farmaco parte dalla sovrapposizione tra il concetto di paziente e

il concetto di cliente, portando allo sviluppo di farmaci in specifiche aree terapeutiche, che sono di maggiore

interesse, come l’area oncologica. Questo causa la presenza di aree terapeutiche “neglette”, che non vengono

prese in considerazione, come, ad esempio, quella antibatterica e antivirale, nonostante sarebbe necessario, data

la sempre più incombente emergenza sanitaria dovuta ai fenomeni di multiresistenza. Quindi, non tutte le aree

terapeutiche hanno la stessa attenzione, infatti, se non c’è una necessità terapeutica, non c’è nemmeno la

necessità di sviluppare un farmaco e, quindi, quella di ripristinare lo stato patologico in quello fisiologico.

Quando si sviluppa un farmaco, lo spazio primario di interesse è quello fisio-patologico, riempito di conoscenze e

competenze mediche, soprattutto di tipo macroscopico che evidenziano la presenza di uno stato patologico. Ma

quello che patologicamente si manifesta in maniera evidente deriva da tutta una serie di meccanismi molecolari

che vengono alterati a livello fisiologico in popolazione (numero) o in funzione. Quando questo avviene si ha una

rottura dell’omeostasi ed è necessario intervenire per ripristinare il numero e/o la funzione corretto/a.

L’individuazione e la caratterizzazione dei diversi meccanismi molecolari è il compito dei biologi, che sono

responsabili di determinare se determinati meccanismi che stanno alla base del rapporto fisiologia/patologia e

sono coloro che ricercano gli elementi microscopici, come oggetti proteici, nucleici, ...

Questi oggetti cellulari, però, rientrano all’interno di uno spazio ancora più vasto che è lo spazio chimico, dove il

chimico farmaceutico lavora poiché comprende tutte le molecole scoperte o sintetizzate. Lo spazio chimico è

quotidianamente in evoluzione positiva perché si sintetizzano sempre nuovi composti (in media 10.000) e,

prospettivamente, lo spazio chimico contiene tutti i composti chimici sintetizzabili secondo la chimica ma non

ancora sintetizzati per motivi di tempo oppure economici/di interesse.

Nello spazio chimico è, quindi, necessario andare a individuare tutte le molecole che seguono le regole di Lipinski

(coefficiente di ripartizione minore di 5 e PM minore di 500 Da) che, in qualche modo si relazionano con le

macchine molecolari (spazio biologico) collegate a uno stato fisio-patologico. Quindi, si va a ricercare una

6

molecola in grado di intercettare la macchina molecolare che