Chimica farmaceutica 1 e fitochimica - Seconda parte

Lezione 11

Riprendiamo il discorso iniziato la volta scorsa sulle cefalosporine, abbiamo visto le caratteristiche generali e come è possibile modificare le caratteristiche relative allo spettro d’azione, alla resistenza delle beta-lattamasi e al potenziale d’azione, giocando sulle due catene presenti in posizione 3 e 7.

Quindi, modificando in maniera opportuna queste caratteristiche, possiamo spostarci in queste tre direzioni. Abbiamo anche visto come le cefalosporine possono essere suddivise in due sistemi principali: uno le divide in base alle generazioni, quindi in base alla comparsa sul mercato, mentre l’altro sistema le suddivide sulla base che siano somministrabili per via orale e/o parenterale e queste sono poi suddivise in altre classi.

Noi utilizzeremo quest’ultima in quanto è più razionale per capire proprio come è possibile evolvere dal punto di vista soprattutto nella resistenza alle beta-lattamasi e spettro d’azione passando da un termine all’altro.

Cefalosporine orali

Iniziamo con le cefalosporine orali che sono poche, la stragrande maggioranza infatti sono somministrate per via parenterale, questo perché non vengono assorbite, nonostante siano molto resistenti agli acidi, sicuramente molto di più delle penicilline.

C’è anche il fattore acido che può influenzare sull’assorbimento in quanto può portare a degradazione, però in questo caso è legato alla catena in posizione 3, l’acetossi-metilica, perché l’ambiente acido favorisce la rimozione del gruppo acetilico dalla posizione 3 e questo fenomeno favorisce la formazione del doppio legame eso-ciclico con il gruppo carbossilico formando un derivato lattonico che è completamente inattivo, in quanto il gruppo carbossilico deve essere libero.

Questo è un fenomeno che porta ad una degradazione delle cefalosporine, quindi le cefalosporine che hanno questa catena laterale in linea di massima non vengono somministrate per via orale. Non confondiamoci col fatto che questa catena acetossi-metilica è comunque una buona catena per la somministrazione parenterale, in quanto ha carattere elettro-attrattore ed è un buon gruppo uscente.

Questo è importante quando viene somministrato per via parenterale, se invece lo somministro per via orale posso perdere una buona quantità di farmaco, ecco perché esiste una sola cefalosporina orale che presenta una sola catena acetossi-metilica che oggi non si usa più, ed è la cefaloglicina, si usano tutte le altre.

Detto questo, abbiamo visto che queste cefalosporine orali sono poche e devono avere come prerequisito una catena in posizione 7 del tutto analoga a quelle delle penicilline, quindi dobbiamo avere una catena delle amino-penicilline, il motivo è che devono essere riconosciute dai carrier anionici che si trovano nella membrana delle cellule intestinali e quindi vengono scambiate con dei di-peptidi e vengono trasportate all’interno.

Possiamo vedere alcuni farmaci tra i più utilizzati e tutti hanno la catena tipica della fenil-glicina. Da notare che in posizione 3, ad esclusione della cefaloglicina che riduce l’assorbimento perché una parte si decompone, presentano dei gruppi molto piccoli o metilici o atomi di cloro.

Se hanno una catena che è del tutto analoga a quella delle amino-penicilline possiamo fare un confronto relativo allo spettro d’azione e alla resistenza alle beta-lattamasi.

Le cefalosporine, poiché hanno una minore tensione d’anello, sono meno potenti delle amino-penicilline e questo ci spiega perché le amino-penicilline sono più diffuse e più usate dal punto di vista della somministrazione orale, però le cefalosporine hanno uno spettro un po’ più ampio nei confronti di alcuni Gram negativi come ad esempio sulla Salmonella e poi sono più resistenti nei confronti delle beta-lattamasi in quanto il sistema è meno in tensione e quindi saranno sì meno potenti ma sono anche più resistenti verso questi enzimi che agiscono con meccanismo delle PBP, quindi sul meccanismo di acilazione.

Ceftibuten

Questa molecola fa eccezione, è una cefalosporina orale detta ceftibuten, che non presenta il classico gruppo della fenil-glicina ma presenta un anello amminotiazolico che sarà ricorrente nelle cefalosporine orali, per lo meno da quelle della terza generazione in poi in quanto garantiscono una buona potenza d’azione, una buona resistenza alle beta-lattamasi e uno spettro più ampio.

A questa molecola è associata una catena carbossi-etilidenica che deve essere di tipo CIS, con il doppio legame disposto in modo tale che il gruppo carbossilico sia più vicino al gruppo carbonilico del beta-lattame, il motivo è quello di avere un maggiore effetto sterico e maggiore protezione alle beta-lattamasi.

Questa molecola rispetto a quelle precedenti mostra uno spettro un po’ più ampio su alcuni Gram negativi. In generale queste cefalosporine orali sono ben attive sui Gram positivi però meno rispetto alle amino-penicilline e perdono soprattutto a livello degli stafilococchi, ma mantengono una buona attività sugli streptococchi che sono poi quelli che in buona parte sono responsabili delle infezioni a livello delle vie respiratorie.

Inoltre il Ceftibuten presenta uno spettro un po’ più ampio che riguarda alcune diverse enterobatteriacee, Gram negativi che colpiscono sempre le vie aeree superiori come la Moraxella catarralis, K. Pneumoniae e l’E. coli.

Viene utilizzato per infezioni delle vie aeree superiori ed inferiori di laringe, tonsille, bronchi, polmoni ma anche infezioni alle vie urinarie e talvolta anche infezioni a livello della cute e tessuti molli come anche nell’orecchio medio causati da Gram negativi oppure Gram positivi di tipo streptococcico.

Questa molecola presenta una catena che è soggetta ad un fenomeno di isomerizzazione, passa da CIS a TRANS e questo metabolita è decisamente meno efficace ed attivo.

Se li dividiamo dal punto di vista delle generazioni, le cefalosporine orali dalla prima alla terza generazione mostrano uno spettro d’azione più ampio sui Gram negativi, ad esempio la seconda generazione agisce nei confronti dell’H. influenzae e Neisseria spp e la terza agisce anche su Aeromonas spp.

Le cefalosporine orali hanno avuto meno successo delle penicilline in virtù della potenza d’azione.

Cefalosporine parenterali sensibili alle beta-lattamasi

Vediamo ora le cefalosporine parenterali, queste sono tantissime, di ogni gruppo ne dobbiamo sapere almeno una, quindi ricordare la formula di struttura che è fondamentale, ovviamente questo è valido per molecole non complicate, ad esempio con la vancomicina è impossibile che ci chieda la struttura ma comunque è fondamentale sapere quali sono i gruppi di importanza chimica farmaceutica.

Iniziamo con le cefalosporine parenterali sensibili alle beta-lattamasi. Se è vero che le cefalosporine sono più resistenti alle beta-lattamasi rispetto alle penicilline c’è comunque un gruppo che sono solo parzialmente sensibili e si dividono in cefalosporine stabili dal punto di vista metabolico e quelle instabili.

Quelle instabili sono tutte quelle che hanno la catena acetossi-metilica in posizione 3, come la cefalotina, cefalopirina e cefacetrile. A questo gruppo appartiene la prima cefalosporina entrata in terapia, ovvero la cefalotina, poco resistente alle beta-lattamasi e instabile metabolicamente.

Cefalotina

La cefalotina presenta la stessa struttura della cefalosporina C dove però è stata sostituita la catena dell’acido adipico che è quella responsabile di una scarsissima attività ed una instabilità metabolica.

La struttura non cambia dalla benzil-penicillina solo che l’anello aromatico è sostituito dal tiofene, cosa che abbiamo visto solo una volta nelle penicilline, nella temocillina.

Qui invece vedremo che l’anello fenilico viene riservato solo alle cefalosporine orali, tutte le cefalosporine parenterali presenteranno anelli eterociclici. Il tiofene può essere considerato bio-isostero rispetto all’anello del benzene perché l’atomo di zolfo è isostero con il gruppo CH=CH, quindi è una sostituzione logica fatta per non perdere l’attività.

La cefalotina presenta uno spettro d’azione che è interessante per via del fatto che, intanto, è più ampio rispetto a quello della benzil-penicillina, esteso nei confronti di diversi Gram negativi anche se non comprende Gram negativi complicati come Pseudomonas o produttori di beta-lattamasi resistenti o a spettro esteso.

È interessante perché sebbene sia meno attiva rispetto alle penicilline può essere efficace sui Gram positivi produttori di beta-lattamasi che inattivano le penicilline.

È una molecola che presenta la catena acetossi-metilica in posizione 3 quindi viene metabolizzata, presenta una capacità come le penicilline di dare allergie quindi un possibile shock anafilattico anche se sembra che le cefalosporine abbiano una tendenza un po’ inferiore rispetto alle penicilline.

Cefapirina

Un’altra molecola di questa serie è la cefapirina dove questa volta viene sostituito l’anello tiofenico con un anello piridinico, non cambia molto, anche lo spettro d’azione non varia così come non varia la stabilità metabolica in quanto è sempre presente la catena acetossi-metilica.

Cefalosporine stabili metabolicamente ma sensibili alle beta-lattamasi

Passiamo a vedere le cefalosporine che sono stabili metabolicamente ma ancora sensibili alle beta-lattamasi. Abbiamo una variazione a livello della catena acetossi-metilica dove viene sostituita con anelli eterociclici come nella cefazolina, presenta un sistema tiazolico, e cefaloridina, abbiamo uno ione piridinio.

Notiamo sempre la presenza dell’azoto legato ad un anello in posizione 3, fondamentale per avere un carattere elettro-attrattore per poter aumentare la potenza.

Nella cefazolina abbiamo poi in posizione 7-beta la funzione ammidica che reca un anello tetrazolico, mentre nella cefaloridina abbiamo nuovamente il tiofene, quindi lo stesso anello presente nella cefalotina.

Il vantaggio è quello di non subire metabolizzazione, quindi tutto il farmaco che noi somministriamo sappiamo che non sarà sottoposto al processo di degradazione.

È interessante notare la presenza dell’anello in posizione 3 in cui l’azoto è carico, quindi abbiamo l’azoto sotto forma di sale d’ammonio quaternario, quindi una carica positiva che in contemporanea presenza del gruppo carbossilico in posizione 4 dà luogo ad un sistema anfotero di tipo zwitterionico che favorisce l’ingresso sulla membrana esterna dei Gram negativi.

Questa molecola ha una maggiore potenza sui Gram negativi proprio per la presenza di questo sistema, tanto è vero che noi possiamo confrontare la cefaloridina con la cefalotina perché la catena in posizione 7 è la stessa. Questa caratteristica verrà poi sfruttata in tante altre molecole.

Cefalosporine parenterali resistenti alle beta-lattamasi

Le cefalosporine parenterali che sono completamente resistenti alle beta-lattamasi vengono suddivise in beta-lattamasi a breve durata d’azione, t <3h, e quelle a lunga durata d’azione.

Quelle di breve durata d’azione si suddividono in cefalosporine a spettro classico, a spettro mirato e a spettro allargato.

Cefalosporine a spettro classico

Quelle a spettro classico cominciano ad avere in posizione 7 dei sistemi che devono essere resistenti alle beta-lattamasi, quindi è importante avere un’ossima sostituita e queste cefalosporine che hanno questa ossima sostituita si chiamano metossimina quando l’ossigeno è sostituito con un gruppo metilico.

L’anello eterociclico questa volta è l’anello furanico, quindi il nome deriva dall’anello furanico e poi dall’ossima. In posizione 3 vediamo che la classica catena acetossi-metilica è sostituita dal suo corrispondente ammidico, questo è decisamente più resistente al metabolismo, quindi anche se sembrano molto simili in realtà questa catena non subisce metabolismo.

Cefuroxima

La cefuroxima allarga il suo spettro su microrganismi Gram negativi produttori di beta-lattamasi, quindi troviamo microrganismi che producono beta-lattamasi eventualmente anche beta-lattamasi che sono in grado di inattivare alcune penicilline e anche cefalosporine sensibili e che invece si dimostrano non in grado di attaccare queste molecole in virtù di questa catena metossimica.

La cefuroxima è attiva su diversi Gram negativi, non attiva sulla Pseudomonas, i farmaci attivi su di essa saranno le cefalosporine a spettro allargato o mirato, mostra la possibilità di trasformare il gruppo acido in gruppo estereo per favorire la somministrazione.

La cefuroxima, soprattutto nella sua forma esterificata, è una dei pochi beta-lattamici utilizzati per infezioni da Borrelia burgdorferi, batterio che viene trasmesso attraverso la puntura della zecca, da infezioni gravissime che possono provocare la morte.

È diffuso prevalentemente in Europa, qui in Sardegna e in Italia in generale le infezioni date dalle punture delle zecche sono date dalle rickettie che non sono dei batteri veri e propri, ecco perché i classici antibiotici non hanno nessuna efficacia, in questo caso si devono infatti utilizzare le tetracicline oppure in seconda istanza il cloramfenicolo.

Non abbiamo altri farmaci che possono essere utilizzati da infezioni da rickettie. La cefuroxima presenta un tempo di semi-vita di un’ora, in generale non sono molto alti, per cui c’è bisogno di più somministrazioni giornaliere.

Cefalosporine a spettro mirato

Con le cefalosporine a breve durata d’azione con spettro mirato abbiamo un qualcosa nella struttura che ci restringe lo spettro.

Nella cefoxitina abbiamo la catena timidica della cefalotina, abbiamo la stessa catena che abbiamo visto con la cefuroxima però in posizione 7-alfa abbiamo il gruppo metossilico che nelle penicilline ci dava lo spettro d’azione ristretto sui Gram negativi.

Abbiamo anche visto il meccanismo, dovuto al fatto che non penetra nei Gram positivi e poi aumentano la resistenza verso le endo-beta-lattamasi per quel fenomeno di ingresso dell’acqua con acetilazione e de-acetilazione.

Nel caso del cefsulodin invece abbiamo in posizione 3 sempre lo ione piridinio che ci dà una maggiore potenza sui Gram negativi perché sotto questa forma penetra meglio sui Gram negativi e in posizione 7 abbiamo una catena con anello fenilico, unico caso, accompagnato dal gruppo solfonico che è quello delle sulfossi-penicilline, spettro d’azione ampio soprattutto allargato sui Gram negativi.

Quindi la combinazione della catena in posizione 7 che a pH fisiologico si trova 3-come SO, insieme alla catena in posizione 3 che ha carica positiva dà globalmente una carica negativa alla molecola, in quanto non dobbiamo dimenticare il gruppo carbossilico.

Quindi nel complesso la molecola a pH fisiologico ha carica negativa. La carica netta negativa impedisce un buon attraversamento dei Gram positivi quindi a questo punto lo spettro si indirizza solo sui Gram negativi.

La cefoxitina presenta un’attività decisamente interessante sugli anaerobi, viene utilizzata esclusivamente per anaerobi Gram negativi, quindi Neisseria gonorreae.

Non passa nella barriera ematoencefalica così come non la passa nemmeno il cefsulodin che è carico negativamente ma ha uno spettro d’azione più ampio, sempre su N. gonorreae, ma soprattutto su Pseudomonas, inoltre è resistente alle endo-beta-lattamasi.

Ritorna l’importanza del centro chirale che nelle sulfossi-penicilline non era importante perché si verificava quella sorta di equilibrio tra i due enantiomeri di inter-conversione che nelle cefalosporine non avviene, quindi si ha la forma prevalente dello stero-isomero con configurazione assoluta R che deve rimanere tale.

Cefalosporine a spettro allargato

L’altro gruppo delle cefalosporine a breve durata d’azione è quello a spettro allargato. Qui siamo sulle cefalosporine più utilizzate in ambito ospedaliero, quindi si ha una maggiore penetrazione a livello di Gram negativi e maggiore resistenza alle beta-lattamasi rispetto a quelle che abbiamo visto fino ad ora.

Tanto è vero che troviamo la presenza della funzione ossimica sostituita, questa volta accompagnata dal raggruppamento amino-tiazolico, mentre prima avevamo l’anello furanico. L’anello amino-tiazolico è molto più efficiente, sia per quanto riguarda lo spettro d’azione sia per quanto riguarda la resistenza alle endo-beta-lattamasi, ecco perché lo spettro si amplia rispetto alle cefalosporine a spettro classico.

È curioso sapere che in posizione 3 non abbiamo più una catena eterociclica ma abbiamo un atomo di idrogeno. La molecola non subisce metabolizzazione però inaspettatamente la potenza d’azione è molto buona nonostante non ci sia un gruppo elettron-attrattore.

La ceftizoxima e la ceftazidima, quest’ultima ha il gruppo amino-tiazolico e l’ossima sostituita però invece di avere il gruppo metilico possiede un acido terz-butilico accompagnato all’anello piridinico sotto forma di ione piridinio.

Quindi abbiamo a che fare con una molecola carica negativamente che aumenta notevolmente lo spettro sui Gram negativi, in particolare è una molecola anti-Pseudomonas e chiaramente si riduce un po’ l’azione sui Gram positivi ma non abbiamo lo spettro esclusivo, ma è uno spettro potente sui Gram negativi ma agisce anche sui Gram positivi, ecco perché viene inquadrata come molecola a spettro ampio.

Cefalosporine resistenti a lunga durata d’azione

Nelle cefalosporine resistenti ma lunga durata d’azione parliamo di molecole con tempi di semi-vita che vengono influenzati dalla catena in posizione 3.

Abbiamo due molecole che sono il ceftriaxone e il cefotetan. Il ceftriaxone in posizione 7 si ha sempre l’amino-tiazolo sostituita sotto forma di metossi-immina, con R2 abbiamo una triazina che aumentano il tempo di semi-vita legati al fatto che è stabile metabolicamente e anche al fatto che form