Cancerogenesi

PPT. 5: le basi biologiche dei tumori

Introduzione

Definizione: massa abnorme di tessuto la cui crescita supera in modo scoordinato quella dei tessuti normali e progredisce nello stesso modo eccessivo, anche dopo la cessazione degli stimoli che ne hanno causato l’insorgenza.

Cosa vuol dire questa definizione? Un tessuto con un tumore presenta un gruppo di cellule che si distingue dalle altre (massa abnorme). Quindi nell’intorno il tessuto é normale, ma in qualche punto c’è una massa che si distingue da ciò che c’è di fianco. Questa crescita progredisce anche dopo la cessazione dello stimolo che ne ha causato l’insorgenza: se togliessi lo stimolo (es. radiazioni) comunque il tumore crescerebbe. Quindi anche se conoscessi la causa di un tumore, pur rimuovendola, il tumore ormai si sarebbe formato, non potrei dunque fare altro che curarlo!

Tumore e Neoplasia sono sinonimi, neoplasia = nuova crescita.

Altra definizione:

La persistenza del tumore, anche quando lo stimolo scatenante è terminato, deriva dalle alterazioni genetiche ereditabili che vengono trasmesse alla progenie delle cellule tumorali. Esse permettono l’eccessiva e sregolata proliferazione, che diventa autonoma.

Alterazioni genetiche ereditabili: si ereditano le mutazioni, le alterazioni genetiche che si trasmettono alla progenie delle cellule figlie, non il tumore!

Perché il tumore permane e continua a crescere anche senza stimolo/causa? Perchè quella crescita, diventata autonoma, è determinata da alterazioni genetiche! L’alterazione genetica infatti porta a un cambiamento nel controllo della proliferazione cellulare. Quindi succede qualcosa di non noto e ne si vede l’effetto: il genoma di queste cellule muta! Le alterazioni rimangono lì, anche se ci si allontana dalla causa scatenante.

La cosa importante é che sono delle alterazioni genetiche ereditabili! I tumori in sé non sono ereditabili, almeno per la maggior parte!!! Quello che viene ereditato però é l’alterazione genetica che si trasmette alle cellule che derivano dalla prima cellula mutata. Quando si parla di tumori si dice che una cellula impazzisce! Una cellula muta il suo genoma e, in condizioni normali, questa mutazione dovrebbe essere riparata. La mutazione però non viene riparata e quindi si fissa (rimane nel genoma). Se la mutazione non impedisce alla singola cellula mutata di dividersi, si hanno 2 cellule figlie che hanno ereditato l’alterazione genetica della cellula madre. Il processo poi spesso non si ferma qui! Dalle 2 cellule figlie se ne ottengono altre 4 ecc…

Posso evitare che quella mutazione continui a perpetrarsi nelle generazioni di cellule successive? No! Posso solo uccidere la cellula mutata ma devo sapere che c’è.

Questo processo però avviene senza che noi ce ne accorgiamo: noi scopriamo il tumore solo quando quelle masse iniziano a dare fastidio e abbiamo dei sintomi, oppure, in fase precoce, in seguito a screening preventivi o altre tipologie di screening. Sicuramente la prevenzione é l’arma più importante che abbiamo a disposizione!

Quindi nella maggior parte dei casi i tumori non sono ereditabili! Ci sono però pochi casi in cui si può parlare di più di ereditarietà del tumore o, meglio, di ereditarietà del rischio di sviluppare un tumore: a volte si nasce già con delle alterazioni genetiche precise ma questo non comporta necessariamente la possibilità di sviluppare un tumore, sicuramente però ne aumenta sensibilmente il rischio!!!

La crescita diventa autonoma: quando tutto questo succede, le cellule mutate proliferano, duplicano, indipendentemente dalla necessità che questo processo si verifichi. Se il controllo omeostatico del numero di cellule che costituisce un tessuto é un controllo fine, vuol dire che le cellule della massa abnorme tumorale hanno un controllo della proliferazione totalmente autonomo. A queste cellule non interessa che arrivi un apporto ematico sufficiente, perché formeranno dei vasi da sé. A loro non interessa nemmeno che arrivino i fattori di crescita che regolano la duplicazione cellulare, perché se li autoproducono. Quindi crescita autonoma significa che queste cellule, indipendentemente dai segnali che arrivano loro, o imparano a farne a meno o se li autoproducono, dunque crescono autonomamente.

Dove crescono i tumori?

In tutti i tessuti, limitatamente alle cellule che mantengono una capacità proliferativa. Allora perché ci possono essere tumori del SNC quando i neuroni sono cellule che non duplicano? Perchè queste tipologie di tumori sono dovute alle cellule gliali (cellule di sostegno che hanno la capacità di dividersi!)

I tumori hanno caratteristiche comuni?

No, le caratteristiche dei vari tumori sono diverse! Le caratteristiche biologiche del tumore dipenderanno da dove si é formato e anche dal percorso che questa cellula trasformata ha subito (es. ci sono diversissimi tumori della mammella perché il percorso non é sempre lo stesso).

Questo rende ragione del fatto che l’espressione clinica del tumore è molto sfaccettata, differenziata. Quindi il medico si muove per esperienza e per protocolli di trattamento. Poi c’è la variabile individuo ovviamente, nella risposta clinica alla terapia, per esempio. Infatti l’iter terapeutico é diverso per ognuno!

Componenti in cui si possono sviluppare i tumori

1. Parenchima: cellule neoplastiche. L’anatomopatologo guarda queste cellule che hanno subito una trasformazione e le descrive, in base ai recettori e ai fattori di crescita che esprimono. Questo identifica la sottopopolazione tumorale.
2. Stroma: tessuto di sostegno (connettivo, vasi sanguigni, cellule infiammatorie), é quello che si definisce microambiente tumorale. É ciò che sta attorno alla cellula tumorale e che produce, sulla base di ció che la cellula tumorale chiede, fattori che la aiutano a crescere meglio.

Tumori benigni e maligni

Prima suddivisione molto importante: = suddivisione di estrema importanza prognostica e terapeutica

• Tumori benigni
• Tumori maligni

Il tumore maligno, se non si interviene, porta a prognosi infausta, quindi a morte del paziente. Per definizione il tumore benigno, in teoria, non porta a morte il paziente.

La diagnosi però come si fa? Devo trovare correlazioni istologiche, citologiche, marcatori per capire se la massa è benigna o maligna. *Purtroppo non esistono indici univoci per distinguere un tumore benigno da uno maligno. Bisogna mettere insieme una serie di informazioni quali: la particolarità fenotipica delle cellule e il comportamento biologico che esprimono (es. marcatori).

Quindi la suddivisione in tumore benigno o maligno è basata sia sulle caratteristiche* citologiche/istologiche di un tumore che sulla correlazione "storica" tra tali caratteristiche e l'evoluzione della patologia.

Tumori benigni

• Sono localizzati, quindi non infiltrano il tessuto normale. Questo significa che la massa di cellule ha dei confini ben delimitati, le cellule che stanno intorno alla massa sono assolutamente normali. Quindi non ci sono cellule che scappano, che infiltrano nel tessuto circostante. I tumori maligni invece hanno un contorno frastagliato: cercano di infiltrarsi dove possono.
• Sono circoscritti da una capsula di connettivo. Questo é dovuto al fatto che una una cellula, che sta crescendo in maniera anormale, risulta anomala per le cellule che stanno intorno. Dunque la risposta a questa crescita anomala è proprio data dal tentativo di confinarla. Le cellule intorno quindi creano una capsula di connettivo per isolare queste cellule che stanno duplicando in maniera abnorme. Dunque il tumore benigno é sempre circoscritto da una capsula!

Quindi la formazione della capsula è una reazione dello stroma circostante.

Esempio: Schwannoma (tumore benigno delle cellule di Schwann - cellule che rivestono i nervi periferici): queste cellule formano dei gruppetti che danno origine a questo tipo di tumori benigni. Questi possono essere lasciati in sede oppure rimossi, nel caso siano dolorosi perché vengono a contatto con i nervi. Quando si decide di rimuoverli é molto facile perché si vede proprio un involucro con dentro le cellule.

• Producono danni rilevanti solo per compressione o ostruzioni di importanti strutture anatomiche. Essendo che questi tumori non danno gravi problemi, si potrebbe pensare di lasciarli lí ma il problema si ha quando questi ostruiscono o comprimono altre strutture anatomiche.

Esempio: il meningioma (tumore benigno delle meningi), se lasciato lì, porterebbe alla compressione delle strutture anatomiche adiacenti, togliendo spazio nella scatola cranica che é rigida. Come minimo questa compressione genera un gran mal di testa. Poi, se per esempio schiaccia il nervo ottico, non si vede bene ecc… Il problema poi é anche togliere un tumore del genere, che magari é profondo e quindi l’intervento risulta essere molto invasivo!

• In alcuni casi sono dotati di capacità secernente, quindi producono qualcosa. Esempio: insulinoma: tumore delle cellule pancreatiche che porta a un’eccessiva produzione di insulina. Questo comporta un problema nella regolazione dei livelli di glicemia. Un altro esempio é il Feocromocitoma: tumore delle ghiandole surrenali che produce eccessiva adrenalina.

Per cui é vero che il tumore benigno da solo non porta a morte il paziente, ma comunque non è privo di inconvenienti! Se é molto grosso, o magari è piccolo ma produce qualcosa, potrebbe non essere semplice da gestire!

• Solitamente sono più differenziati di quelli maligni.

La distinzione più importante tra i due tumori é che le cellule benigne sono solitamente più differenziate rispetto a quelle dei tumori maligni. Sappiamo che ciascun organo/tessuto possiede delle cellule altamente differenziate in grado di svolgere la propria funzione all’interno del nostro organismo. Quando si vanno a vedere le cellule di un tumore maligno, soprattutto in fase avanzata, si potrebbe non capire nemmeno da quale cellula è partito!

A volte le cellule tumorali maligne hanno talmente perso la loro differenziazione, che sono simili tra loro ma non al tessuto di partenza! Infatti le cellule tumorali maligne hanno come scopo quello di duplicare, non è più di loro interesse differenziarsi!

Quelle benigne invece hanno sempre una crescita diversa dal normale, ma non sono sdifferenziate, quindi se le guardiamo si riconosce la cellula di origine.

Quindi lo stato di differenziazione é fondamentale per classificare la cellula in maligna o benigna! Se assomiglia ancora al tessuto di partenza, siamo di fronte a una trasformazione di un tumore benigno. Se non gli assomiglia più, è sicuramente un tumore maligno! Se é in mezzo, allora la classificazione sarà più difficile.

La mancanza di differenziazione viene definita anaplasia. Le cellule tumorali, per definizione, sono sempre anaplastiche! Poi ci possono essere differenze più o meno consistenti, per cui nel tumore benigno si osserva uno stato di differenziazione identico/simile a quello del tessuto di partenza.

Vediamo nell’esempio la differenza tra il tessuto del miometrio (tessuto muscolare della cavità uterina: si notano tante fibre muscolari che si dispongono lungo dei fasci in maniera parallela e ordinata) e il fibroma o Leiomioma (tumore benigno del tessuto del miometrio: vediamo anche qui una distribuzione totalmente ordinata/parallela delle cellule, ancora disposte una in serie all’altra). Quindi non si notano molte differenze tra le due immagini.

Nel caso invece di un adenocarcinoma del colon retto notiamo come il tessuto dell’adenocarcinoma sia completamente differente rispetto alla mucosa normale del colon. Esso risulta molto più disordinato a livello strutturale. Quindi, almeno da un punto di vista visivo, anche a colpo d’occhio, queste risultano essere cellule maligne anaplastiche che danno origine a strutture molto meno differenziate e confuse! Le cellule in questo caso si dicono sdifferenziate: non sono cellule che nascono giá sdifferenziate ma hanno volutamente perso la loro differenziazione!

In questi altri esempi vediamo cosa accade, più nel piccolo, alle singole cellule. Si nota, anche qui, una visione estremamente confusa, non ordinata. In particolare si notano alcune cellule più grosse e altre più piccole, non sono tutte uguali. In più noto che in alcune cellule ci sono 2 nuclei, in altre 3, alcuni più grandi e altri meno. Per cui della cellula anaplastica possiamo dire che è la porzione nucleare a subire grandi variazioni!

Quindi si notano:

• Pleiomorfismo: cellule e nuclei hanno forme e grandezze differenti, cosa che in un tessuto normale non siamo abituati a vedere.
• Anomalie nucleari: si nota un ipercromatismo (nuclei molto più scuri): questo è indice della elevata quantità di DNA che queste cellule contengono. Se si va ad effettuare un rapporto nucleo/citosol, che, in una cellula differenziata e funzionante, vede il nucleo essere di molto minore rispetto al citosol (1:4 o 1:6); quando poi la cellula entra in mitosi i rapporti cambiano: comincia a duplicare il proprio materiale nucleare, si divide e poi si differenzia diventando una cellula specializzata. In questo caso la fase di specializzazione non esiste più, in compenso notiamo una grande predominanza nucleare a fronte di una sintesi proteica sufficiente a far duplicare le cellule (rapporto nucleo/citosol 1:1). Noto quindi un ipercromatismo (indice di un’eccessiva quantità di DNA) perché sono cellule che continuano a dividersi, a loro non interessa specializzarsi!

Altre caratteristiche dell’anaplasia

• Nelle cellule tumorali maligne si segnalano mitosi atipiche o figure mitotiche di tipo bizzarro. Cosa significa bizzarro? Se noi andiamo a vedere la raffigurazione delle varie fasi delle mitosi, ci aspettiamo la rappresentazione del fuso mitotico bipolare che poi si allunga e si divide. Nelle cellule tumorali, invece, si notano, per esempio, fusi tripolari o con forme strane che non sono normali. Questo é dovuto al fatto che il controllo del ciclo replicativo é ridotto al minimo! Quello che interessa alla cellula è duplicare, nel miglior modo possibile.
• Aumentato numero di mitosi: lo vediamo anche nei tessuti a rapido turnover, per esempio nella mucosa gastrica. Se però ho un tessuto con anaplasia/pleiomorfismo e mitosi bizzarre, il numero di mitosi che aumenta (‘indice mitotico elevato’) é tipico delle trasformazioni maligne e anche delle benigne. Sicuramente nelle cellule tumorali maligne il numero di mitosi é fortemente aumentato!!! Quindi se si guarda quel tessuto, in un momento qualunque del suo stato replicativo, si vedono tante cellule che contemporaneamente si stanno dividendo! Questa é una fondamentale differenza rispetto alla normalità dove il controllo del numero di cellule va di pari passo con il controllo mitotico: non ci può essere un aumento del numero di cellule (la duplicazione comporta, dall’altra parte, morte cellulare). Nelle trasformazioni tumorali, invece, c’è un aumento fortissimo del numero di mitosi, molto più elevato del numero di cellule che vengono eliminate!
• Perdita di polarità: le cellule che costituiscono un tessuto sano hanno forma e dimensioni specifiche e si distribuiscono le une vicine alle altre in un modo organizzato, preciso e funzionale (es. struttura gerarchica degli epatociti nel fegato è necessaria per il suo funzionamento). Nelle cellule anaplastiche, invece, c’è una totale perdita di polarità! Quindi le cellule sono assolutamente disordinate e disorganizzate, però comunque in grado di comunicare tra di loro.
• Si formano delle cellule giganti: hanno dimensioni molto maggiori rispetto al normale.

Queste sono tutte caratteristiche che l’anatomopatologo riesce a riconoscere. Oggi, oltre all’analisi morfologica, ci sono altri aspetti che vengono analizzati. Se un individuo arriva alla sospetta diagnosi di tumore perché ci sono dei sintomi o altro, il primo step che si fa é una biopsia: si preleva una piccola quantità di tessuto e l’anatomopatologo distingue se c’è il tumore o meno (non si fanno ancora i marcatori!).

Step evolutivi di un tumore

L’elemento iniziale di una crescita tumorale é una cellula. Nell’uomo esistono pochissimi casi, per fortuna, di tumori primari che nascono contemporaneamente in più organi diversi! Nella stragrande maggioranza dei casi parleremo di una singola cellula che subisce mutazioni, le fissa e comincia a dividersi in maniera mutata e anomala, dando così origine a un piccolo gruppetto di cellule (questa é la più piccola massa solida riscontrabile dalle tecniche diagnostiche disponibili oggi, per cui al di sotto di una dimensione di questo tipo non abbiamo macchine sufficientemente sensibili per poter vedere questo genere di masse). Sarebbe ottimale diagnosticare un tumore anche in questa fase più precoce! Infatti, dalla più piccola massa riconoscibile, alla crescita di un tumore evidente, che inizia a dare segno di sè, ci vogliono ancora tanti cicli replicativi ma non sono questi quelli preoccupanti! La fase più critica è quella che non si vede, in cui le cellule replicano moltissimo, dunque la fase più precoce. Ecco perché è fondamentale vedere le masse più piccole possibili, perché lí le cellule sono in piena capacità replicativa. Sappiamo che la massa tumorale di cellule cresce in modo molto rapido ma questo non é dovuto al fatto di avere un ciclo cellulare più rapido perché più corto!!! Infatti la cellula tumorale non