Basi biochimiche e molecolari del benessere della persona

Concetti generali sull'invecchiamento

Invecchiamento: Non è l'età anagrafica, ma l'insieme dei cambiamenti (negativi) che avvengono all'interno dell'organismo e dei suoi tessuti e che portano al graduale ed irreversibile deterioramento delle sue funzioni fisiologiche, sia fisiche che cognitive, fino alla sua morte, come conseguenza del passare del tempo.

Con il passare del tempo si osserva una diminuzione della fertilità e un aumento della probabilità di morte (esempi di marcatori di invecchiamento). Alcuni definiscono "invecchiamento" tutti i processi che avvengono nell'organismo dal momento del concepimento fino alla morte. In questo caso i cambiamenti negativi che avvengono durante gli anni vengono identificati come senescenza (da non confondere con la senescenza cellulare).

Il corpo umano è costituito da 37,2 miliardi di miliardi (trilioni) di cellule che ininterrottamente crescono, si replicano tramite mitosi per sostituire le cellule che muoiono e sono in grado (entro dei limiti) di ripararsi in seguito a danni (non tutte). Ogni 7-10 anni il corpo umano rinnova quasi completamente le cellule che lo compongono. Apparentemente, non c'è alcuna ragione biologica per cui un organismo debba invecchiare e deteriorarsi con il passare del tempo. Eppure è così, per (quasi) tutti gli animali.

L'invecchiamento è un processo fisiologico, non è causato da fattori esterni, non è una malattia. Lo stile di vita, l'esercizio fisico, l'inquinamento, l'esposizione ai raggi UV, la genetica, ecc... sono fattori estrinseci che possono mitigare o accentuare gli effetti dell'invecchiamento. Un esempio è il fotoinvecchiamento della pelle dovuto ad una prolungata esposizione al sole, i cui effetti si aggiungono a quelli dell'invecchiamento fisiologico.

Quanto velocemente invecchiamo?

106 anni, record 100m 105+. Sammy Basso, 26 anni affetto da progeria (invecchiamento precoce), malattia genetica.

Quando cominciamo ad invecchiare?

Il picco delle capacità fisiche e cognitive si ha intorno ai 30 anni, superati i quali si osserva un progressivo declino delle capacità funzionali fisiche e cognitive. La velocità di tale declino varia da individuo ad individuo ed è influenzata dai fattori visti in precedenza. Il declino comporta la diminuzione delle funzionalità e porta inizialmente all'insorgenza delle limitazioni della mobilità e poi ad una vera e propria disabilità. L'invecchiamento colpisce tutti gli esseri umani e tutti i distretti corporei, ma con tempi ed effetti diversi.

Effetti dell'invecchiamento sui diversi organi

Il primo organo a risentire degli effetti dell'invecchiamento è la pelle (prime modifiche a 18 anni), con un aumento della degradazione delle fibre di collagene ed elastina, quindi perdita di elasticità. Al contrario, i cambiamenti connessi all'età a carico del cervello appaiono in età più avanzata (intorno ai 70 anni). Tessuto muscolare e scheletrico 35-40 anni. In generale, non tenendo conto dei fattori esterni che modificano tali tempistiche.

Declino delle performance fisiche

Biopsia di muscolo vasto laterale di individuo giovane (20 anni) e anziano (70 anni). Colorata con ematossilina-eosina per evidenziarne la struttura. La forma delle fibre è irregolare nell'anziano e si nota la presenza di tessuto cicatriziale, dovuto all'incapacità a seguito dell'invecchiamento delle cellule di sostituire quelle che vengono danneggiate e che quindi vengono rimpiazzate da tessuto cicatriziale. Questo influisce sulle performance. Il declino delle performance fisiche non è omogeneo. Le performance negli sport di forza (es. sollevamento pesi) tendono a diminuire più rapidamente rispetto a sport di endurance come la corsa o il ciclismo. Differenze anche tra uomini e donne: nelle donne il calo delle performance negli sport di forza è più precoce rispetto agli uomini e c'è una differenza più grande fra il declino negli sport di forza e quelli di endurance.

Invecchiamento e malattie

• L'invecchiamento non è di per sé una malattia, ma è il principale fattore di rischio per lo sviluppo di molte malattie:
• Neurodegenerazione: causata dalla perdita / morte di neuroni di specifiche regioni del cervello.
• Malattie cardiovascolari
• Cancro: accumulo di mutazioni all'interno delle cellule che avviene a causa del passare del tempo e della replicazione delle cellule.

Il progresso ed il miglioramento delle condizioni sanitarie hanno portato, nell'ultimo secolo, ad una diminuzione dei pericoli esterni (es. malattie), con un conseguente aumento della speranza media di vita in Italia, aumentando la popolazione anziana (si vivono più anni nell'ultima fase della vita). Aspettativa di vita superiore soprattutto in Occidente grazie anche ai progressi della medicina.

Longevità, ma in salute?

Lifespan/longevità: numero di anni che una persona vive o che potrebbe vivere.

Healthspan/salute: numeri di anni in cui una persona vive senza limitazioni. Quindi vivere più a lungo non significa per forza vivere in salute (es aumento longevità ma diminuzione salute).

Gli Italiani hanno un'aspettativa di vita superiore alla media europea, ma è sotto la media se si considera la sopravvivenza senza alcuna limitazione nelle attività. Vivere più a lungo o vivere meglio?

Interventi che aumentano la longevità spesso migliorano anche l'health span. Tuttavia, diversi studi su modelli in vitro (utilizzando colture cellulari di cellule di lievito) e in vivo (topi) hanno mostrato che manipolando alcuni geni si può allungare la longevità, ma questo in alcuni casi comporta una minore tolleranza a condizioni di stress, come ad esempio le infezioni da parte di patogeni, quindi una minore healthspan. Longevità e healthspan sono due fenomeni spesso correlati ma che potrebbero avere basi molecolari distinte.

Invecchiamento di successo

Longevità + Healthspan = Invecchiamento di successo: Soluzione ideale, obiettivo della ricerca. Anche massimizzare healthspan a costo di sacrificare un po' di longevità. Quali sono i meccanismi che possono andare a modulare la longevità o l'healthspan? Si possono studiare tutti quegli animali che mostrano quasi una immortalità biologica, cioè l'assenza di deterioramento fisico e cognitivo associato al mantenimento della capacità di riprodursi col passare del tempo. Altra caratteristica di questi animali è che con l'aumentare dell'età non avviene un aumento della mortalità.

Esistono animali immortali (o quasi)?

Immortalità biologica: assenza di deterioramento fisico e mantenimento della capacità di riprodursi a causa del passare del tempo. La mortalità non aumenta con l'età. ≠ Immortale Invincibile. Perché l'invecchiamento e l'immortalità non tiene in considerazione i contributi ambientali, quali temperature, accessibilità al cibo, predatori, infezioni e malattie, incidenti. Quindi gli animali "immortali" possono morire ma non. Mostrano segni di deterioramento tipici dell'invecchiamento.

Alcuni animali, come ad esempio le tartarughe, alcuni tipi di talpa, le aragoste, le vongole… non sono immortali, ma mostrano quella che viene definita «senescenza trascurabile», ovvero gli effetti negativi dell'età sulle funzioni fisiologiche e sulla capacità di riprodursi sono molto limitati e la mortalità non aumenta con l'età. In qualche modo, i processi fisiologici e biochimici di questi animali si sono evoluti aumentando esponenzialmente la loro healthspan. Quindi trascorrono quasi interamente la loro vita senza limitazioni, al netto di possibili contributi del mondo esterno come malattie o danni inflitti da predatori.

Questa medusa in particolare condizioni (es. stress che ne mette a rischio la sopravvivenza) può regredire dallo stadio adulto ad uno stadio larvale, riprogrammando le proprie cellule (transdifferenziamento). Dalla medusa si formano agglomerati di cellule che sembrano i gementi che possono tornare nel ciclo vitale alla forma di polipo e riprendere il ciclo… Evita la morte. Ma anche lui muore in presenza di predatori.

Come fa a regredire?

Perché le due cellule sono in grado di transdifferenziarsi: le sue cellule passano da una forma differenziata, uno stadio adulto specializzato ad una forma embrionale. È l'unico animale conosciuto ad essere biologicamente immortale. Le meduse hanno un loro ciclo vitale che si svolge a partire dalla medusa adulta, che produce dei gameti, questi si sviluppano in una forma larvale che poi passa nello stadio di polipo che vive attaccato al fondo del mare, ad un certo punto del suo ciclo questo passa allo stato di media, libero di nuotare.

Come funziona il differenziamento cellulare?

Durante lo sviluppo embrionale gli embrioni sono composti da cellule staminali embrionali, che sono cellule che non hanno ancora una funzione specializzata, ma che possono trasformarsi in risposta a vari stimoli nei vari tipi cellulari che compongono il nostro organismo: linea neuronale, linea ossea, muscolare ecc… Mano a mano che le cellule si indirizzano verso un tessuto o un altro, perdono gradualmente la capacità di regredire allo stato dedifferenziato e di trasformarsi in tessuti che non siano quelli della sua linea. Quando raggiunge il differenziamento completo, la sua capacità di differenziarsi tende ad annullarsi.

La scoperta di questi annali ha aperto gli studi per capire come avviene e applicare questo a noi. Scoperti numerosi geni presenti nelle cellule embrionali e modulando alterandoli è possibile far regredire cellule che ormai sono differenziate come i fibroblasti, cellule del tessuto connettivo o come quelle del sangue che hanno già una loro funzione e sono differenziate, ad uno stadio dedifferenziato, quello di cellula staminale. Con una differenza: sono cellule staminali pluripotenti indotte, perché si parte da cellule che sono differenziate. Sono pluripotenti ma non sono in grado di dar vita a tutti i tessuti ma sono ad alcuni, mantengono probabilmente tracce della cellula differenziata da cui sono state derivate. Interessante per rigenerazione cellulare e ringiovanimento. Se si potessero applicare queste tecniche sull'organismo si allungherebbe la vita e si ritarderebbe l'insorgenza dei segni di invecchiamento.

Riassumendo

• L'invecchiamento è il progressivo ed irreversibile declino e deterioramento delle funzioni fisiologiche dell'organismo fino alla sua morte, come conseguenza del passare del tempo.
• L'invecchiamento colpisce tutti i distretti corporei, ma con tempistiche diverse, impattando in maniera eterogenea sulle funzioni fisiologiche.
• L'aumento della longevità non comporta necessariamente un aumento degli anni trascorsi in assenza di limitazioni (healthspan).
• L'esistenza e lo studio di animali con senescenza trascurabile apre alla possibilità di capire e controllare i meccanismi che portano all'invecchiamento, per ritardarli.
• La riprogrammazione cellulare per ringiovanire le cellule è la nuova frontiera per lo sviluppo di approcci anti invecchiamento.

Le basi evolutive dell'invecchiamento

Il corpo umano è costituito da 37,2 miliardi di miliardi (trilioni) di cellule che ininterrottamente crescono, si replicano tramite mitosi per sostituire le cellule che muoiono e sono in grado (entro dei limiti) di ripararsi in seguito a danni. Ogni 7-10 anni il corpo umano rinnova quasi completamente le cellule che lo compongono. Apparentemente, non c'è alcuna ragione biologica per cui un organismo debba invecchiare e deteriorarsi con il passare del tempo. Eppure è così, per (quasi!) tutti gli animali.

Perché invecchiamo (basi evolutive)?

Come invecchiamo (basi molecolari)?

Selezione Naturale

Meccanismo attraverso il quale gli organismi che possiedono caratteristiche che meglio si adattano all'ambiente in cui vivono (fonti di cibo, predatori, temperatura, ecc...) sopravvivono e si riproducono maggiormente (hanno una fitness maggiore). Es. del collo della giraffa (fonte di cibo sopraelevata e non a livello del terreno; collo più lungo animale vantaggio sui suoi simili e riuscirà a sopravvivere e a riprodursi maggiormente. I suoi tratti distintivi verranno mandati alle generazioni successive più frequentemente rispetto a quelle degli altri individui. È alla base dell'evoluzione di ogni specie presente sulla Terra. A livello molecolare, la selezione naturale altera la frequenza degli alleli dei singoli geni, favorendo gli alleli che conferiscono all'individuo una maggiore fitness. La selezione naturale agisce con il susseguirsi delle generazioni a tutti i livelli (gene, cellula, organismo). Selezionando gli individui che sono mano a mano più adatti e che hanno una maggiore fitness ad ambiente.

Come viene codificato questo a livello molecolare?

Gli individui della stessa specie sono composti tutti dagli stessi geni; nel nostro caso il nostro genoma contiene circa 30.000 geni. Questi geni anche se sono gli stessi non sono identici come sequenza ma presentano delle piccole differenze chiamate varianti geniche che determinano gli alleli. Allele: forme alternative/varianti di uno stesso gene. Varianti, tipologie che esistono negli organismi per ogni gene. Quindi queste varianti determinano delle piccole differenze a livello delle proteine che questi geni codificano. L'insieme dell'espressione di tutti i geni dell'individuo determina le sue caratteristiche distintive. Quindi l'individuo che avrà degli alleli che lo favoriscono in un determinato ambiente sarà in grado di riprodursi e tramandare questo allele, questa variante alla sua progenie, che quindi con il passare del tempo e delle generazioni si imporrà sempre di più, quindi diventerà sempre più frequente e verrà selezionata positivamente dall'evoluzione. Al contrario le caratteristiche che non si adattano bene ad un particolare ambiente renderanno l'individuo che porta queste varianti incapace di riprodursi e quindi queste caratteristiche con il passare delle generazioni si perderanno e verranno selezionate negativamente dall'evoluzione. Se l'evoluzione seleziona solo gli individui di una specie che hanno una maggiore fitness/si adattano meglio in un determinato ambiente, perché l'evoluzione non ha selezionato individui che non invecchiano? Sono state ipotizzate molte teorie evoluzionistiche, racchiuse in 3 gruppi principali.

Esistono essenzialmente tre teorie che provano a spiegare il significato dell'invecchiamento da un punto di vista evolutivo. Per la loro natura, le teorie sono in competizione tra loro: se una è vera, le altre due sono necessariamente sbagliate.

• Teorie della selezione di gruppo
• Teoria del tasso di vita (rate-of-living)
• Teoria del pleiotropismo antagonista

Teorie della selezione di gruppo

Presupposto ovvio: poiché l'invecchiamento non è, ovviamente, di beneficio per l'individuo che lo subisce, allora l'invecchiamento deve avvantaggiare la popolazione o la specie. L'invecchiamento, e la morte, eliminano gli individui più vecchi favorendo i più giovani, permettendo il susseguirsi delle generazioni e, di conseguenza, l'adattamento più veloce della specie all'ambiente.

Teoria dell'invecchiamento programmato

Una delle teorie della selezione di gruppo è la teoria dell'invecchiamento programmato che ipotizza che esistano una serie di eventi predeterminati che si susseguono uno dopo l'altro, così come avviene per esempio per lo sviluppo embrionale, per portare all'invecchiamento ed alla morte di un individuo.

Perché potrebbe essere vera? Le riproducibilità dei pattern di invecchiamento in individui diversi e la scoperta di geni la cui modulazione allunga o riduce la longevità di un organismo hanno contribuito a rendere erroneamente plausibile e famosa questa teoria.

Perché è sbagliata? Se in una popolazione una variante di un gene favorisse un individuo a scapito dell'intera popolazione, questa verrebbe generalmente selezionata positivamente dall'evoluzione. Esempio: una popolazione ideale è formata da individui programmati per vivere 50 anni e ogni coppia dà origine a due figli (due adulti -> due figli, mantenimento costante del numero della popolazione). Casualmente (mutazione) appare un individuo che vive 60 anni e può dare origine a tre figli. La sua presenza altera l'equilibrio della popolazione, ma i suoi tratti si diffonderanno comunque velocemente e diventeranno predominanti. Quindi la selezione favorisce sempre l'individuo rispetto alla popolazione. Eccezione: questo non vale quando la popolazione agisce come un singolo individui. Esempio: ogni cellula del corpo umano svolge una sua funzione specifica, essenziale per la sopravvivenza. Se una cellula muta ottenendo un vantaggio riproduttivo a scapito delle altre cellule, la sua progenie diventerà un tumore che ucciderà l'organismo, ma anche se stessa. A livello cellulare, l'evoluzione favorisce il vantaggio del gruppo rispetto al singolo. Quindi teoria è sfatata.

Teoria del tasso di vita (rate-of-living)

Questa teoria ipotizza che tutti gli organismi abbiano una quantità limitata di energia che possono utilizzare ad esempio un numero finito di battiti del cuore di respiri e così via. Quindi questa teoria afferma che: la durata della vita è inversamente proporzionale alla velocità con cui consumiamo energia (possiamo riassumere questa energia come metabolismo). Secondo questa teoria, più un animale ha un metabolismo basale veloce/alto, più esaurirà velocemente l'energia...