Appunti Tecnologia, legislazione e galenica

Scopo della tecnologia

Scelta formulativa e allestimento del processo

L'individuazione di un nuovo farmaco è il risultato di una complessa attività di ricerca e sviluppo molto onerosa. La ricerca è concentrata in grandi aziende e in grandi centri di ricerca dati gli investimenti. Prima che un prodotto venga lanciato sul mercato, sono necessarie lunghe fasi di sperimentazione e controllo sull'efficacia e sulla sicurezza del farmaco. La definizione di farmaco è associata a prodotto farmaceutico o specialità medicinale, ma in realtà con farmaco si intende il principio attivo (PA) mentre il medicinale è ciò che si acquista (PA + eccipienti). Il farmaco ha attività biologica su uno specifico bersaglio ed è fondamentale la prima fase di sviluppo preclinico per trasformare i PA in prodotto finito. Lo sviluppo preclinico comprende studi farmacologici, tossicologici, farmacocinetici e analitici. Occorrono anche studi di tecnologia farmaceutica tramite cui si evitano effetti tossici e si ha un’attività uniforme sulla popolazione (sesso, età, comorbidità).

Ciclo di vita del farmaco

La tecnologia farmaceutica riesce a far arrivare il PA al bersaglio specifico ed espletare l'azione desiderata. Il ciclo di vita di un farmaco inizia con la scoperta/invenzione del PA con potenzialità terapeutica importante. La fase di sperimentazione è lunga: dalla fase preclinica a quella clinica. L'azienda farmaceutica deve fare almeno 12 anni di studi e sperimentazioni prima dell’immissione in commercio, con un ritorno economico non immediato che avviene solo con il successo del prodotto. L'azienda titolare dell'innovazione ha interesse a richiedere la tutela brevettuale fin dalla scoperta del PA. La tutela brevettuale può riguardare sia l’attivo PA che la nuova molecola API, ma anche il prodotto farmaceutico sviluppato, un prodotto tecnologicamente avanzato con formulazione ben precisa per garantire aumento di selettività, emivita, compliance e sicurezza.

Studio tecnologico e sicurezza

Lo studio tecnologico è necessario per il prodotto finito in quanto si valuta il rapporto di sicurezza e qualità durante lo sviluppo eseguendo studi di tossicità sperimentale preliminari su animali da laboratorio. Questi identificano la tossicità a breve e lungo termine, carcinogenicità e tossicologia della riproduzione. I test di sicurezza e efficacia clinica si suddividono in 4 fasi. Raramente si somministrano API (Active Pharmaceutical Ingredient) tal quali, ma si ricorre all’impiego di forme di dosaggio o dosage forms: flaconi, blister, spray, contagocce.

Forme di dosaggio

Le forme di dosaggio possono essere semplici come soluzioni acquose del PA, gocce, pastiglie, capsule, o sofisticate come pompe osmotiche, liposomi, nanoparticelle o nanocarrier. Per poter mettere a punto le dosage forms servono le tecnologie (macchine, competenze, apparecchiature), ma anche degli eccipienti, sostanze ausiliarie di formulazioni e materiali di confezionamento (siringhe preriempite, spray) che non devono possedere attività farmacologica, ma solo specifiche caratteristiche funzionali che facilitano le operazioni di preparazione e la performance terapeutica del PA.

Obiettivo della tecnologia farmaceutica

L’obiettivo principale nel design delle dosage form ad opera della pharmaceutical technology è quello di raggiungere una risposta terapeutica prevedibile del PA contenuto in una particolare formulazione. Un altro aspetto fondamentale è lo sviluppo industriale: produzione industriale di forma farmaceutica uniforme e con elevata riproducibilità da lotto a lotto. Bisogna sviluppare un design farmaceutico utile allo sviluppo dell’attività terapeutica, ma bisogna anche individuare la forma farmaceutica (ff) migliore che l'azienda può produrre in serie, quindi con macchine. Idealmente, la Dosage form deve portare a risposte terapeutiche indipendenti da variabilità biologica intra e inter soggetto in un range accettabile (obbiettivo difficile nella pratica).

Caratteristiche del prodotto medicinale

• Stabilità in una determinata ff, scegliendo eccipienti adatti. La più semplice è la soluzione acquosa, ma l'acqua è reattiva e può degradare il farmaco (non semplice da ottenere).
• Il tecnologo deve essere consapevole delle caratteristiche analitiche e di caratterizzazione del PA sia in maniera immediata che nel tempo (stabilità e reattività).
• Collaborazione del tecnologo con chimico analitico per conciliare al massimo conoscenze per l’immissione in commercio di un prodotto ottimo.

I lotti devono essere stabili anche se stivati e conservati e devono essere sottoposti a controlli di purezza con macchinari idonei che testino la mancata degradazione; stabilizzanti sono essenziali e occorre scegliere il migliore per la ff.

Rilascio del farmaco

Rilasciare nel sito d’azione dove agisce è un aspetto sempre a carico della formulazione che deve essere idonea al raggiungimento dell’obiettivo del farmaco. Questo è possibile con tecnologia avanzata e sistemi nanotecnologici, ad esempio per i farmaci antitumorali. La compliance soddisfacente ed evitare effetti collaterali (EC) è cruciale. La compliance è l'adesione alla terapia e alla prescrizione medica da parte del paziente. Il paziente deve rispettare la posologia, i tempi e le modalità di assunzione del farmaco per avere il massimo risultato terapeutico. La tecnologia deve fare in modo che la compliance sia massima (es. 12h invece che ogni 6h).

Sviluppo industriale

L’obbiettivo della tecnologia farmaceutica è elaborare nuove forme farmaceutiche, modificare quelle note in funzione dei diversi obiettivi terapeutici per raggiungere una corretta formulazione delle molecole farmacologicamente attive ed è importante per ottenere esito positivo terapia. La forma di dosaggio deve assicurare che il farmaco veicolato sia reso disponibile per l’assorbimento secondo le modalità spazio-temporali più opportune rispetto agli obiettivi terapeutici prefissati e stabilità chimica e fisica. Mostrare un adeguato profilo di (no alterazioni), (ff non deve variare) e microbiologica (non deve inquinarsi). Tali requisiti sono ottenuti attraverso un’ampia gamma di attività sia preformulativa (con conoscenze) sia formulativa (messa a punto di processi produttivi: sviluppi di lotti da kilolab tramite processo di scale-up) e alla valutazione finale in termini di stabilità, proprietà fisico-tecnologiche e valutazione biofarmaceutica.

Forme farmaceutiche sul mercato

• Solide preponderanti (71%) in quanto i prodotti sono più stabili perché non hanno acqua al loro interno.
• Liquide (32%)
• Altre (7%)

Cenni storici

Galeno, nel 130 d.C., ha individuato la tecnica farmaceutica = necessità di sviluppare prodotto finito con requisiti per essere somministrato ed applicato. Ha scritto "trattato di arte farmaceutica" dove trascrive i medicamenti a partire dal PA attivo come droga grezza. La galenica è l'arte di preparare le forme medicamentose che sono costituite anche da più PA, in farmacia dal farmacista, ma per la fase preformulativa la disciplina viene applicata anche nelle aziende.

Farmaco + eccipiente = forma farmaceutica (ff). Il medicinale rende possibile un dosaggio esatto, la somministrazione per la via desiderata scelta, la protezione del farmaco dalla degradazione, il controllo della liberazione del principio attivo e spesso è possibile anche direzionare e veicolare quest’ultimo verso l’organo target. La qualità e l’efficacia clinica di un farmaco dipendono dal disegno, dalla progettazione dello sviluppo tecnologico, dalla scelta di eccipienti, dal metodo di fabbricazione e dalle procedure di controllo (analisi chimico-fisica della ff e quantitativa del PA) per garantire massime richieste.

Ruolo del tecnologo

Il tecnologo + chimico analitico per analizzare PA nella matrice, nelle interazioni con eccipienti con HPLC e GC e da caratteristiche di facilità d’uso della ff. Il farmacista tecnologo non deve avere specializzazioni in qualche scienza specifica ma deve raccogliere informazioni utili dall'applicazione dei principi di farmacologia, tossicologia le quali saranno poste in relazione e completate con informazioni da scienze applicate come studi clinici, marketing, ecc.

Ruolo del paziente

Il paziente deve essere incoraggiato ad assumere il farmaco con modalità d’uso indicate e nella corretta posologia. Gli eccipienti sono sostanze inerti con attività tecnologica; sono: solventi, cosolventi, sostanze solide insieme al PA. Gli eccipienti proteggono il PA da agenti esterni o altre sostanze, permettono la preparazione del prodotto di compresse di dimensioni accettabili, stabilizzano il PA per evitare sedimenti sul fondo nelle formulazioni liquide, facilitano l'assorbimento nell’organismo aumentando la compliance e le modalità di somministrazione.

Classificazione degli eccipienti

• Veicoli vettori dei farmaci in preparazioni liquide che contribuiscono alla stabilizzazione del PA.
• Basi vettori nelle preparazioni solide e semisolide. Insieme di sostanze solide che costituiscono la forma finita insieme al PA.

La perdita dell’attività terapeutica non accompagnata da perdite di attività chimica (PA funge ma ff no) dipende da cambiamenti fisici della ff dovuti a fattori ambientali ma anche a cambiamenti fisici del farmaco (cristallinità del prodotto che influenza anche la velocità di dissoluzione e la solubilità, dissoluzione → ridotto assorbimento ed attività terapeutica) o degli eccipienti (si ha un pericolo per la salute in caso di alterazione del rivestimento della compressa, ex. Pellicola di omopack che riveste la compressa). La formulazione non è più adeguata a scopo.

Formazione di polimorfi

Polimorfi sono composti chimici che cristallizzando assumono strutture diverse con proprietà diverse, ognuna stabile a un certo intervallo di temperatura e pressione.

Classificazione delle forme farmaceutiche

In base alla forma fisica

• Liquide: soluzioni, sospensioni, emulsioni con definizioni caratteristiche di composizione quali e tecnologiche diverse.
• Solide: polveri, compresse, capsule, inserti, cerotti transdermici.
• Semisolide: creme, unguenti, paste, gel.
• Gassose: spray, nebulizzati, aerosol.

In base alla via di somministrazione

• Orale: polveri, compresse, capsule, sciroppi, gel, soluzioni, sospensioni, emulsioni.
• Parenterale: iniezioni, impianti, dialisi, soluzioni per irrigazione con uso di dispositivo medico per la somministrazione (siringa preimpiantata o non).
• Oculare, respiratoria, nasale, auricolare e altri distretti.

In base alle modalità di rilascio del farmaco dalla forma farmaceutica

• Rilascio convenzionale immediato: rapida insorgenza dell’effetto farmaceutico, rapido picco plasmatico e discesa. Es: compressa.
• Rilascio modificato: rilascio prolungato dell’effetto, rilascio ritardato con ritardo dell’effetto e della concentrazione massima, rilascio ripetuto con più dosi contenute in una sola unità posologica e si hanno più profili ripetuti di rilascio convenzionale.

Drug delivery system

Drug delivery system = sistemi complessi come ff e sono in continuo sviluppo con l’impatto del drug delivery. Hanno profilo biofarmaceutico diverso da quelli canonici, stratagemmi chimici che possono favorire la fruizione del farmaco e mirare all’azione ottimale per favorire la disgregazione in un determinato punto dell’organismo e la sua incanalazione verso il target.

Definizione di medicinale

Secondo il Decreto legislativo 219/06 (testo unico del sistema farmaceutico), “Il medicinale è una sostanza o composizione presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane o animali, anche somministrata per stabilire una diagnosi medica o per ristabilire, correggere o modificare funzioni fisiologiche esercitando un’azione farmacologica, immunologica o metabolica, ovvero di stabilire una diagnosi medica”. Dispositivi medici o parafarmaci non esercitano un’azione farmacologica, immunologica o metabolica, ma hanno solo azione meccanica. I medicinali possono essere fabbricati industrialmente o allestiti in farmacia, comunque garantita la preparazione nel rispetto delle norme vigenti.

Requisiti per AIC (Immissione in commercio di farmaci)

Il prodotto farmaceutico ideale dovrebbe:

• Effetto desiderato specifico voluto.
• Somministrato per una via ottimale tollerata dal paziente al fine di raggiungere il target.
• Dose minima con minima frequenza di somministrazione.
• Durata dell’effetto massima, massimo trend del prodotto minimizzando gli effetti avversi.
• Il costo deve essere il più basso possibile, costo elevato pesante per l'azienda, no ritorno economico.
• Eleganza dal punto di vista farmaceutico (una compressa lucida e colorata aiuta il paziente a seguire la terapia).
• Garantire la sicurezza chimica, fisica, microbiologica, di prestazione biofarmacologica.

La registrazione del medicinale avviene solo nella ff approvata in cui deve rispettare i requisiti FU. Se non si rispetta, non c'è immissione in commercio perché non ci sono le condizioni per indicare al paziente come usare il prodotto e non si può scrivere sulla confezione la dicitura farmaceutica.

Requisiti per lo sviluppo di un medicinale della tecnologia

• Compliance
• Controllo rilascio del PA
• Ridotta variazione effetto nella popolazione.

La qualità, l’efficacia e la sicurezza per i medicinali industriali sono garantiti dall’autorizzazione alla produzione e dall’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC).

Processi L.A.D.M.E

Sono processi farmacodinamici e farmacocinetici del destino del farmaco: L liberazione (disponibilità PA dalla ff - la dose farmaceutica libera PA che può essere assorbito). Il tecnologo può modificare l'assorbimento del farmaco quindi il ruolo rientra solo nella prima fase. Il successo di un trattamento farmacologico non dipende soltanto dalla scelta del principio attivo e dalla dose somministrata ma anche da una sua corretta formulazione dal punto di vista tecnico e biofarmaceutico. Esempio: Tachipirina vs Efferalgan vs compresse effervescenti di paracetamolo della Coop.

Biofarmaceutica

La biofarmaceutica studia l'influenza delle caratteristiche dei materiali (farmaco, eccipienti, contenitori), del processo di fabbricazione della forma di dosaggio, delle modalità e della via di somministrazione scelta. All’interno della branca troviamo disgregazione, dissoluzione, transito, assorbimento, rilascio, biodisponibilità, bioequivalenza – aspetti tutti collegati. Si è convalidata come disciplina quando si è presa conoscenza del fatto che fattori legati alla ff potevano influenzare in modo drammatico l'attività biologica del farmaco.

Biodisponibilità è correlata a bioequivalenza e alla biofarmaceutica ed è definita dalla FDA come la velocità e quantità di farmaco che viene assorbita da prodotto farmaceutico e diventa accessibile al sito di azione. Si definisce biodisponibilità sia la quantità di farmaco in forma attiva, di metabolita attivo o di parte attiva di un profarmaco che dalla forma di dosaggio arriva alla circolazione sistemica che la velocità con cui il PA raggiunge il sito d’azione.

Forme farmaceutiche nei laboratori di farmacie

• Emulsioni e sospensioni.
• Polveri per os (cartine).
• Capsule (prodotte con delle incapsulatrici).
• Compresse (prodotte con una comprimitrice).
• Sciroppi (costituiti da un’elevata quantità di zucchero).
• Pozioni.
• Idroliti.
• Collutori.
• Tinture alcoliche (proprie dei laboratori di scienze erboristiche).
• Olii medicati (oleoliti).
• Gocce.
• Melliti (a base di miele).
• Pomate (che comprende prodotti con caratteristiche tecnologiche diverse come geli, paste, geli alcolici, unguenti, creme).

Polveri

Le polveri sono definite come un insieme di particelle solide di forma irregolare con dimensioni tra 0.5 e 1000 micrometri. Si classificano in ambito tecnologico (diversa da quella di FU): micronizzate molto fini tra 0.5 e 10 micrometri polveri; tra 10 e 50 polveri; grossolane tra 50 e 100; tra 100 e 1000.

La FU classifica le polveri in:

• Grossolane 355-1400 nm
• Moderatamente fini
• Fine
• Molto fine

Vantaggi delle forme farmaceutiche solide

Sono la componente principale del prodotto farmaceutico sia quando è in forma solida che in forma liquida o semisolida. Questa forma farmaceutica ha un grosso vantaggio perché permette la stabilità a PA e eccipienti: questo sia per un mancato contatto con ossigeno sia per l'organizzazione precisa che prevedono migliore stabilità chimico-fisica. Inoltre, l’uso della forma solida in terapia implica una buona compliance.

Tipologie di polveri

• Polveri semplici: costituite da un’unica droga o medicamento.
• Polveri composte: sono miscele di sostanza solide che possono costituire intermedio o ff costituite da più droghe con eccipienti o coadiuvanti inerti distribuite in modo omogeneo nell’unità posologica da somministrare al paziente.

In base al metodo di somministrazione si dividono in:

• Polveri per uso orale.
• Polveri per inalazione sono una forma molto avanzata, efficace e moderna e richiedono anche la progettazione di un dispositivo tecnologico che ne preveda la nebulizzazione all’interno del naso o della gola.
• Polveri per uso topico, da sempre utilizzate (Ex talco mentolato).
• Polveri per uso iniettabile che subiscono un processo di dissoluzione prima della somministrazione (non sono molto pratiche perché è difficile mantenere sterilità). Nella confezione dispensata il paziente trova una polvere in fiala associata ad un’altra fiala dove è posto il solvente.

Le caratteristiche tecnologiche della polvere sono argomento di studio in quanto ci sono ingredienti e tecnologie per produrre la forma solida che favoriscono la dissoluzione, l'assorbimento e l’attività terapeutica.