Appunti su elettrofisiologia cardiaca

Elettrofisiologia cardiaca

L'attività elettrica del cuore

Il nodo atrioventricolare è un punto cruciale in quanto si tratta dell’unica via di passaggio e conduzione del segnale elettrico da atri a ventricoli. Il NAV è un gruppetto di cellule specializzate in cui la conduzione del segnale elettrico viene rallentata. Il segnale riprende poi a "viaggiare" velocemente a partire dal fascio di His. Questo rallentamento è funzionale a un corretto funzionamento del cuore. Il segnale elettrico viaggia più veloce rispetto a tutti gli altri segnali e quindi occorre necessariamente rallentare il segnale affinché i ventricoli possano riempirsi correttamente di sangue.

La velocità di conduzione del potenziale di azione dipende dal diametro dell’assone. Evidentemente quindi le cellule del NAV sono cellule più piccole rispetto alle cellule del fascio di His. A livello del NAV, inoltre, le gap junctions sono meno numerose rispetto a quelle presenti in altri distretti del cuore. Tutto questo porta a un rallentamento della conduzione del segnale elettrico, rallentamento necessario per assicurare che i ventricoli abbiano un tempo sufficiente e adeguato a potersi riempire correttamente di sangue.

Il potenziale di azione nelle cellule cardiache

In generale, il potenziale d'azione (PdA) delle cellule del cuore è:

• Un fenomeno eterogeneo
• Di lunga durata
• Multifasico
• Modificabile in dipendenza di una serie di fattori

Vediamo il potenziale di azione di una cellula del miocardio di lavoro. Rispetto al PdA del neurone e della fibra muscolare scheletrica, il PdA di un cardiomiocita è molto più lungo e assume un ordine di grandezza che va dai 200 ai 400 ms. Questa lunga durata del potenziale di azione non è casuale, ma funzionale. Possiamo distinguere diverse fasi:

• Fase 4 che corrisponde alla fase di riposo, ovvero la fase del potenziale di membrana a riposo
• Fase 0 in cui abbiamo una rapida fase di depolarizzazione dovuta all'apertura dei canali del sodio voltaggio-dipendenti
• Fase 1 che corrisponde al picco del potenziale di azione. Solitamente al picco del PdA segue una ripolarizzazione rapida, dovuta alla fuoriuscita del potassio dai canali voltaggio-dipendenti. Questo non si verifica a livello del cuore, dove abbiamo una fase prolungata di depolarizzazione
• Fase 2 in cui abbiamo una prolungata depolarizzazione. Questa è rappresentata da una fase stabile definita fase di "plateau", dovuta a un ingresso di ioni calcio da canali voltaggio-dipendenti
• Fase 3 in cui abbiamo una rapida ripolarizzazione dovuta al potassio. La fase di ripolarizzazione va avanti fino a quando la cellula torna al suo potenziale di membrana di riposo

La cellula contrattile ha un potenziale di membrana stabile, non è autoritmica. Il segnale insorge spontaneamente nel nodo seno-atriale (NSA) e si diffonde attraverso il sistema di conduzione. Il cuore è però un sincizio funzionale e quindi tutte le cellule sono collegate elettricamente e meccanicamente. Pertanto, una cellula contrattile del cuore riceve un segnale, una corrente elettrotonica dalla cellula adiacente che la fa uscire dal suo stato di potenziale di membrana di riposo.

Durata del potenziale di azione

La presenza di un PdA lungo e duraturo ci porta di fronte a un’enorme differenza con la fibra muscolare scheletrica. Il cuore si contrae e rilascia continuamente e in particolare quando si contrae, pompa il sangue, mentre quando si rilascia, si riempie di sangue. Il muscolo scheletrico invece può rimanere contratto fino a quando non subentra la fatica. In una contrazione prolungata e sostenuta anche il cuore sviluppa forza, come una fibra muscolare, ma si tratta di una forza che non consente l’adeguato funzionamento del cuore come pompa. Se infatti il cuore rimanesse sempre contratto, non sarebbe più in grado di pompare il sangue. Deve infatti rilasciarsi per potersi riempire nuovamente di sangue, per poi ricontrarsi nuovamente.

Nella fibra muscolare scheletrica si ha un PdA, al quale segue una risposta di forza che prende il nome di forza. Nella cellula contrattile del cuore c’è un potenziale di azione molto lungo, al quale segue una risposta di forza chiamata sempre scossa. Dal momento che nella cellula contrattile del cuore è molto lungo, la risposta elettrica e la risposta meccanica sono fondamentalmente coincidenti. Nella fibra muscolare scheletrica può succedere che si abbia una sommazione meccanica che porta a una contrazione definita tetanica. La fibra muscolare scheletrica, stimolata alla massima frequenza, sviluppa sempre la massima forza che prende il nome di tetano. Non si sommano gli impulsi elettrici, ma le risposte meccaniche che portano al tetano. Nel muscolo cardiaco, siccome il PdA è molto lungo, anche il periodo refrattario è molto lungo e questo significa che nel cardiomiocita di lavoro non può avvenire la sommazione meccanica che porterebbe a una contrazione tetanica prolungata. La risposta di forza del cardiomiocita è sempre e soltanto del tipo "scossa semplice", in quanto una contrazione tetanica sarebbe inadeguata per un corretto funzionamento del cuore.

È la lunga durata del PdA e la conseguente lunga durata del periodo refrattario che impedisce la sommazione meccanica che porterebbe al tetano. La lunga durata del PdA impedisce quindi che si verifichi il tetano e questa lunga durata del PdA è dovuta al fatto che c’è una fase di plateau data da una corrente di calcio in ingresso dentro la cellula. Il calcio che arriva dall’esterno prolunga la durata del PdA e questo serve a evitare il tetano. Questa corrente di calcio che arriva dall’esterno è quella che andrà a legarsi ai canali presenti sul reticolo sarcoplasmatico (RS) e che quindi permette la fuoriuscita di ulteriore calcio per dare avvio al meccanismo di accoppiamento eccitazione-contrazione.

Conduzione del segnale elettrico nel cuore

Il potenziale di azione sorge spontaneamente a livello del nodo seno-atriale, si diffonde in tutti gli atri fino ad arrivare al nodo atrio-ventricolare dove subisce un ritardo funzionale. Il segnale si propaga poi lungo il fascio di His, quindi attraverso il setto, spostandosi da sinistra verso destra fino ad arrivare all’apice del cuore. Il segnale elettrico deve essere seguito dal segnale meccanico a cui segue poi l’azione di pompa del cuore e quindi ci deve essere una sequenza spaziale e temporale ben precisa. Dall’apice poi il segnale risale verso la base del cuore e a tutte le cellule cardiache il segnale si diffonde attraverso il sistema di conduzione e attraverso il sistema di sinapsi elettrica ovvero di comunicazione tra cellula e cellula.

Dopo la generazione del potenziale di azione autoindotto nel nodo senoatriale, questo determina la contrazione delle cellule contrattili degli atri e si propaga attraverso le cellule di conduzione del fascio di His ai ventricoli (contrazione da apice a base). La durata del potenziale di azione in una cellula cardiaca è molto maggiore della durata del potenziale di azione in una fibra muscolare. Questa caratteristica permette l’attività di pompa del cuore.

Il potenziale di azione di un cardiomiocita si compone di 5 fasi:

• Fase 4 che corrisponde al potenziale di membrana di riposo (solo nel nodo senoatriale le cellule sono in grado di generare autonomamente il potenziale di azione)
• Fase 0 che rappresenta la fase di depolarizzazione, in cui vengono aperti i canali al sodio. La permeabilità per questo ione aumenta e pertanto la sua concentrazione cresce rapidamente portando all’inversione della polarizzazione della membrana
• Fase 1, dove una volta raggiunto il picco del potenziale di azione, questo torna a diminuire facendo così iniziare la ripolarizzazione. Questo avviene perché si chiudono i canali per il sodio e successivamente si aprono quelli per il potassio portando in un primo momento a delle correnti di ristabilizzazione
• Fase 2 detta anche fase di Plateau. A questi valori del potenziale di azione si aprono canali per il calcio voltaggio-dipendenti di tipo L e il flusso verso l’interno della cellula di calcio fa rallentare la ripolarizzazione. La fase di depolarizzazione del potenziale di azione si protrae dai 100 ai 400 ms. Parallelamente diminuisce la permeabilità al potassio che fuoriesce per diffusione
• Fase 5 in cui si chiudono i canali per il calcio

Le cellule contrattili del cuore hanno un potenziale di membrana di riposo stabile, molto negativo e vicino al potenziale di equilibrio elettrochimico del potassio. Siamo pertanto intorno a un valore pari a -85/-90 mV. La fase di riposo, detta fase 4, viene perturbata da un segnale esterno al cardiomiocita ma non esterno al cuore. Si tratta di un segnale che si origina nel cuore stesso. Si tratta in particolare di una corrente elettrotonica proveniente da una cellula adiacente, sia questa contrattile o del sistema di conduzione.

Si ha a questo punto una rapida fase di depolarizzazione, fase 0, e un picco del potenziale di azione. Quando si arriva al picco del potenziale di azione si ha una piccola fase 1 dovuta a una rapida regolarizzazione dovuta allo ione potassio. Prima che una cellula si ripolarizzi velocemente, questa rimane depolarizzata per un periodo di tempo variabile. Questa fase viene detta di plateau e si tratta di una fase completamente stabile. La stabilità è dovuta a un bilanciamento delle correnti ioniche. Questa fase è dovuta all’ingresso della corrente dello ione calcio, il quale serve al cardiomiocita per i meccanismi di eccitazione e contrazione. La corrente di calcio in ingresso, attraverso canali voltaggio dipendenti (HBR), è bilanciata da una corrente di potassio in uscita e questo determina la fase di plateau e la quasi stabilità del potenziale di membrana. Dopodiché la cellula si ripolarizza grazie alla fuoriuscita dello ione potassio dalla cellula (fase 3). A questo punto il cardiomiocita ritorna alla fase di riposo iniziale.

Nel cardiomiocita di lavoro insorgono potenziali di azione tanti quanti sono i potenziali di azione che spontaneamente sono insorti nel nodo seno-atriale nell’unità di tempo. Questa lunga durata del potenziale di azione determina una lunga durata del periodo refrattario (100-400 ms), impedendo la sommazione meccanica delle scosse che porterebbe altrimenti alla contrazione meccanica. Si avrebbe infatti uno sviluppo di forza prolungato e una funzione non adeguata alla funzione di pompa del cuore, dove l’unica risposta fisiologica è la scossa singola o semplice. Questo rappresenta una differenza con la fibra muscolare scheletrica dove invece abbiamo una massima frequenza di stimolazione con sommazione delle scosse che porta così a una risposta tutto o nulla. Nel cardiomiocita di lavoro abbiamo invece un unico potenziale di azione, la cui risposta di forza è la scossa singola. Non ci può essere sommazione di scosse perché c’è un lungo potenziale di azione e un lungo periodo refrattario. Questo fa sì che il cuore si contragga e si rilasci in maniera intermittente, alternando una fase di sviluppo di forza o pressione a una fase di rilasciamento in cui le camere cardiache si riempiono di sangue.

Nel ventricolo la fase di plateau è realmente stabile mentre nell’atrio non abbiamo un vero e proprio plateau, ma tende a scendere. La fase 2 (plateau) è determinata dallo ione calcio, la cui corrente è bilanciata dalla corrente del potassio. Il calcio è necessario alla contrazione. La forza di contrazione dipende unicamente dal numero di legami acto-miosinici, i quali rappresentano i motori molecolari per lo sviluppo di forza. La formazione di questi ponti e quindi lo sviluppo di forza dipende innanzitutto dalla quantità di calcio presente e dalla sovrapposizione dei miofilamenti. Lo ione calcio quindi, oltre ad essere responsabile della fase di plateau (fase elettrica), svolge anche una funzione direttamente correlata alla fase meccanica.

L’atrio deve generare forza e contrarsi per pompare sangue nei ventricoli i quali a loro volta devono generare sangue e contrarsi per pompare sangue nei vasi della circolazione sistemica e circolo polmonare. La forza di contrazione che un cardiomiocita di lavoro ventricolare deve sviluppare è pertanto maggiore di quella dell’atrio. Il ventricolo quindi necessita di una maggiore quantità di calcio. Abbiamo pertanto una corrente di calcio più prolungata che determina una fase di plateau più lunga e un conseguente periodo refrattario più lungo. Il potenziale di azione delle cellule cardiache degli atri è quindi poco più breve rispetto a quello delle cellule ventricolari.

Nelle cellule del nodo senoatriale non esiste una fase di potenziale di membrana di riposo stabile. Osservando infatti la fase 4 possiamo vedere come questa non sia affatto stabile. In queste cellule la fase 4 è caratterizzata infatti da una lenta depolarizzazione. Le cellule del nodo SA, che rappresentano il pacemaker fisiologico del cuore, sono costantemente in uno stato di disequilibrio elettrico e siccome non raggiungono mai un potenziale di membrana di riposo stabile, non hanno bisogno di alcun segnale esterno che sia una sinapsi chimica o elettrica per perturbare queste cellule da uno stato di riposo.

Una fibra muscolare scheletrica, un cardiomiocita di lavoro e un neurone non sviluppano, al contrario, un potenziale di azione se non arriva loro un segnale da un’altra cellula. Le cellule del nodo SA non hanno bisogno quindi di un segnale esterno ma riescono autonomamente a generare il potenziale di azione. Questo perché, dal momento che si verifica una lenta depolarizzazione, questa raggiunge spontaneamente la soglia di insorgenza del potenziale di azione. Nei cardiomiociti di lavoro invece il raggiungimento della soglia è garantito dall’arrivo del segnale proveniente dalla cellula adiacente.

Nelle cellule del nodo SA, la fase 4 è una lenta depolarizzazione e questa prende il nome di fase pacemaker. Il potenziale pacemaker raggiunge spontaneamente la soglia che permette di innescare il potenziale di azione, soglia che in questo caso è intorno a -40 mV. Questa caratteristica peculiare è data dal fatto che in queste cellule sono presenti canali specifici definiti canali funny. La lenta depolarizzazione è dovuta sempre a un ingresso di ioni sodio ma la corrente che si genera presenta caratteristiche completamente diverse rispetto alla classica corrente di sodio. I canali funny, da cui passa una corrente entrante di sodio, vengono attivati non da una depolarizzazione ma da una iperpolarizzazione.

Siamo a -60 mV che rappresenta il minimo potenziale elettrico. A questo valore del potenziale di membrana si aprono i canali funny, attraverso i quali entra il sodio. Questi valori del potenziale di membrana sono molto lontani dai valori del potenziale di equilibrio del sodio. Normalmente, una volta che il sodio entra, la corrente di sodio in ingresso, raggiunta la soglia, fa aprire canali voltaggio-dipendenti per il sodio con il conseguente raggiungimento del picco del potenziale di azione. La corrente di sodio in entrata dai canali funny si inattiva invece ben presto, si blocca. La membrana viene infatti depolarizzata fino a un certo valore e una volta raggiunta la soglia, si chiudono i canali per il sodio e si aprono i canali voltaggio dipendenti per il calcio. La fase 0 del potenziale di azione è quindi determinata da un ingresso di ioni calcio grazie alla presenza di canali per il calcio voltaggio-dipendenti.

Si arriva al picco del potenziale di azione e a questo punto la permeabilità al calcio comincia a diminuire mentre aumenta la permeabilità al potassio. Il potassio quindi esce, ripolarizzando la cellula. In queste cellule però non si arriva al potenziale di riposo perché mentre la cellula si sta ripolarizzando arrivando fino a valori di -60 mV, si riaprono i canali funny in quanto attivati dall’iperpolarizzazione. I canali funny sono aspecifici per i cationi per cui possono permettere sia l’entrata del sodio che l’uscita del potassio. Quindi la fase 4 è una fase di depolarizzazione lenta ed è dovuta all’ingresso del sodio attraverso i canali funny, i quali sono attivati dall’iperpolarizzazione. Al raggiungimento della soglia contribuisce anche una corrente di calcio in ingresso (corrente T=transitoria). Una volta raggiunta la soglia, i canali del sodio sono ormai chiusi e si aprono canali voltaggio-dipendenti per il calcio. Siamo alla fase 0 del potenziale di azione.

Una volta raggiunto il picco del potenziale di azione, abbiamo la fase di ripolarizzazione dovuta alla corrente in uscita di potassio dai canali voltaggio-dipendenti. Anche se il potassio esce e tenderebbe ad andare verso il suo potenziale di equilibrio elettrochimico riportando la cellula a un potenziale di membrana stabile, la ripolarizzazione induce un’ulteriore apertura dei canali funny che permettono nuovamente l’ingresso di sodio e il conseguente aumento di calcio. Il numero di potenziali di azione che sorgono nel nodo SA è pari alla frequenza di contrazione cardiaca ovvero il numero di battiti al minuto.

Riassumendo abbiamo quindi inizialmente una corrente entrante di sodio che permette il raggiungimento della soglia (a questo contribuisce anche una corrente entrante di calcio attraverso canali di tipo T), una corrente entrante di calcio che garantisce il raggiungimento del picco del potenziale di azione (calcio entrante dai canali di tipo L), una corrente uscente di potassio responsabile della ripolarizzazione. Il numero di potenziali di azione che sorgono nell’unità di tempo, pari in questo caso a un minuto, rappresenta la frequenza cardiaca. La velocità di depolarizzazione della fase 4 stabilisce la frequenza cardiaca (Fc).

Il potenziale di azione è un fenomeno tutto o nulla e una volta che si raggiunge la soglia, il potenziale di azione insorge. La Fc assume certi valori quando siamo fermi a riposo mentre ne assume altri, più elevati, quando invece siamo in movimento, siamo agitati, spaventati. La Fc è compresa tra i 60 e gli 80 battiti al minuto.