Appunti Farmacologia e Farmacognosia

Farmacologia e farmacognosia

La comunità Europea ha elaborato la farmacopea ufficiale Europea che dice che il farmaco è qualunque sostanza, o associazione di sostanze, che viene presentata come avente proprietà di cura o prevenzione per le malattie umane ed animali; inoltre il medicinale è da somministrare allo scopo di stabilire una diagnosi o di ripristinare, correggere oppure modificare le funzioni organiche (fisiologiche) nell’uomo o nell’animale in modo da curare la patologia da cui il soggetto è affetto.

Secondo l’OMS il farmaco è quella sostanza che riesce a modificare una condizione patologica per ritornare ad una situazione fisiologica; può servire per esplorare dei sistemi fisiologici, in questo caso si dice “fare una diagnosi” e il farmaco perciò non ha lo scopo di curare, ma bensì quello di capire se esiste o meno una malattia.

La direttiva 2004/27 del parlamento europeo, nell’articolo 1 identifica il farmaco come:

Nell’accezione più ampia il farmaco è una qualunque sostanza in grado di dare un effetto sui sistemi viventi. Per parlare di terminologie corrette, oltre a farmaco, è importante comprendere altri termini:

Terminologie corrette

• Droga: nel linguaggio corrente si intende un farmaco dotato di effetti psicotropi generalmente assunto a scopi voluttuari e che spesso produce dipendenza. Invece, la droga, in campo scientifico e farmacologico, indica una miscela di sostanze biologicamente attive, ovvero una miscela di sostanze che hanno un effetto sull’organismo una volta somministrata (es. ricino: la droga è costituita dai semi, che contengono i principi attivi quali l’acido ricinoleico; digitale: pianta che contiene i principi attivi nelle foglie, quindi la foglia è la droga della pianta ovvero la parte che contiene i glicosidi cardioattivi utilizzati nello scompenso cardiaco).
• Farmacologia: branca delle scienze che studia i farmaci e le interazioni reciproche che hanno luogo tra questi e gli organismi viventi. La farmacologia può essere studiata a livello molecolare, cellulare, di organo, di sistema, di popolazione, di ambiente e per questo i suoi obiettivi sono tanti e si divide in tante sottosezione. Quella generale è la branca che analizza i meccanismi generali che sottendono all’azione dei farmaci. È classicamente suddivisa in farmacodinamica e farmacocinetica, la prima è ciò che il farmaco fa al corpo mentre la seconda è ciò che il corpo fa al farmaco. La farmacocinetica individua gli eventi a cui è sottoposto un farmaco quando viene a contatto con un organismo (ADME). La conoscenza di questi eventi permette di adattare il dosaggio di un farmaco al singolo individuo limitando gli errori responsabili di possibili effetti tossici o di inefficacia della terapia. La farmacodinamica invece è l’effetto farmacologico.
• Esiste una branca, chiamata farmacologia molecolare, che affronta il problema di comprendere la natura/struttura delle molecole dell’organismo con cui i farmaci interagiscono e/o gli eventi molecolari che sottendono agli effetti cellulari e/o sistemici dei farmaci.
• È utile sapere che esistono anche branche più moderne, che sono nate negli ultimi decenni quali la farmacogenetica (studia la risposta ai farmaci nelle diverse popolazioni e identifica i motivi di queste diversità) e la farmacogenomica (sfruttando le conoscenze sviluppate dalla genetica, dalla biologia molecolare e dal Progetto Genoma Umano, ottimizza la scelta e la dose di un farmaco in modo che la terapia adottata sia la più adatta per ciascun individuo suddividendo la popolazione di pazienti sulla base del loro profilo genetico).
• Una branca molto importante è la chemioterapia, questa è una terapia condotta con sostanze di origine chimica; in farmacologia ha un’accezione più ampia e indica tutte le forme di terapia che mirano alla lesione di cellule viventi dannose per la salute, come i parassiti o le cellule neoplastiche. Dentro questa classe rientrano gli antimicrobici, gli antibatterici, antivirali, antiparassitari, ma anche tutti gli antitumorali.
• Tossicologia: è uno studio degli effetti tossici sull’uomo, animali e piante, dati da farmaci che da un lato hanno un effetto terapeutico, ma dall’altro possono avere un’azione tossica. Gli studi tossicologici sono quindi irrinunciabili affinché il farmaco possa arrivare allo studio clinico sull’uomo in totale sicurezza.
• Farmacologica preclinica: branca che si occupa della messa a punto e dello sviluppo di un farmaco e che necessita di studi prima in vitro e poi in vivo. Finita la fase preclinica andiamo a studiare la farmacologia clinica, che studia e applica la metodologia per una corretta valutazione dell’efficacia terapeutica e della sicurezza d’uso di un farmaco nell’uomo. Lo studio del farmaco è suddiviso in diverse fasi che coprono sia il periodo precedente che quello successivo alla sua immissione in commercio.
• Farmacoeconomia: studia i rapporti costo/beneficio di un trattamento farmacologico dal punto di vista economico. Affronta problemi più generali di come l’uso dei farmaci si ripercuota su altri indici economici, come la spesa sanitaria e la gestione economica della salute (se il costo è troppo alto e il beneficio è basso il farmaco non verrà messo in commercio).
• Farmacovigilanza: il farmaco uscito in commercio deve continuare ad essere controllato, quindi viene monitorato il suo consumo a livello globale e questo serve per individuare reazioni avverse che si verificano con incidenze molto basse (non effetti collaterali).

Origini storiche della farmacologia

La farmacologia accompagna il farmaco fino all’uomo e continua ad accompagnare l’uomo fino a che non guarisce. Nasce molto tempo fa, già nel 1500 a.C. gli Egizi e gli Ebrei utilizzavano sostanze per la loro azione. Nel 400 a.C. Ippocrate, ideò il termine Pharmacon come principio attivo o rimedio, mentre nel 200 d.C. Galeno elaborò il concetto di malattia, come uno sconcerto della tetrade umorale (alterazione/sbilanciamento di tutto quello che veniva definito come liquidi del nostro organismo), quindi ideò una concezione umoralistica che definiva che i rimedi per una certa malattia potevano essere opposti a quelli che ci originano il male (contraria contrariis curantur), quindi cominciò a produrre quello che poi ha definito tutto quello che è la Galenica. Nel 400 gli Arabi, con Avicenna, fondarono l’Alchimia, (mescolare) fino a che nel 1000 si cominciò ad avere una cultura, sia letterale che scientifica, grazie alla trascrizione che i monaci facevano nei libri.

• 1100 Scuola Salernitana à lo speziale (Corporazioni) à
• 1200 Scuola Bolognese (Mondino de’ Liuzzi) à
• 1400 Ricettario Fiorentino prima F.U. à
• 1500 Orto Botanico (PD - Copernico) à

Paracelso, nel 1549, contesta Galeno e Avicenna elaborando la concezione di “esperienza” indicando con tale termine che la persona che ha esperienza di una certa malattia può curare meglio la malattia se la conosce; l’omeopatia si basa sulla frase di Paracelso, per tradurre a suo favore il “similia similibus curantur” (simile cura simile, quindi se ho una malattia che si basa su una certa cosa posso curarla con quella cosa), naturalmente la diluizione di milioni di volte di una molecola fa sì che si tratti di una truffa legalizzata, poiché quello che viene assorbito è acqua o eccipienti (à non c’è niente di scientifico nell’omeopatia, se non qualcosa che ha dimostrato un’efficacia del 30% causato dall’effetto placebo).

• 1600 nascita della Chimica come Scienza, quindi come Ragione scientifica, e invenzione del microscopio grazie a Malpighi. à
• 1700 Morgagni inventò l’anatomia patologica. à
• 1770 Von Linnè creò la prima classificazione ufficiale dei vegetali. à

Fino a che nel 1800 si è arrivati alla definizione di principio attivo, da lì si è iniziata a formare quella che noi conosciamo come farmacologia e biotecnologia.

Quindi vediamo come siamo arrivati oggigiorno a mettere a punto tutto quello che è poter cristallizzare le proteine, studiare la funzione dei geni (genomica), lo studio del genotipo dei pazienti fino ad arrivare ad una chimica combinatoriale che ci serve per lo sviluppo di nuove molecole.

Farmaco come strumento diagnostico e terapeutico

Il farmaco può essere uno strumento in mano ad un clinico per fare una farmacodiagnosi, ma più spesso è lo strumento della terapia. Può essere naturale, se prodotto ed estratto dalla droga di una pianta, oppure di sintesi chimica o biotecnologico (tecnica DNA ricombinante). Deve essere selettivo, tanto più efficace e tanto meno tossico (es. penicilline o cefalosporine hanno una bassissima tossicità selettiva grazie al loro meccanismo d’azione che va ad inibire la fase terminale di sintesi della parete cellulare del batterio; in virtù di questa azione gli antibiotici sono i farmaci più tollerati: riescono ad attaccare selettivamente la parete cellulare dei batteri poiché le nostre cellule ne sono sprovviste).

Ultimamente va molto di moda parlare di nutraceutica, cioè curarsi con sostanze naturali, presenti negli alimenti, che utilizziamo nelle nostre diete; molti componenti delle diete per noi sono dei farmaci (es. triptofano, la sua carenza causava carenza di vitamina C e l’insorgenza della pellagra). Quindi è naturale che quando parliamo di un farmaco è importante valutare l’efficacia, la tollerabilità e anche la tossicità.

Studi preclinici e clinici

Gli studi che si fanno su un farmaco, dopo che si è definita la struttura, si chiamano preclinici, quando vengono fatti in vitro (su organi isolati, cellule, sistemi biologici ricostruiti, proteine effettrici purificate [recettori]) o in vivo (su animali da esperimento) e poi diventano clinici, quando si passa all’uomo. Esistono strette norme che ci impongono di lavorare seguendo le buone pratiche di laboratorio (GLP – Good Laboratory Practice), le quali identificano delle regole ferree per il benessere dell’animale di laboratorio.

Finito il periodo delle ricerche precliniche si giunge alla sperimentazione clinica: si fa quando il comitato etico dell’ospedale approva la sperimentazione, tramite consenso informato del paziente (che lo approva tramite una modulistica compilata), se possibile si fa quando si può confrontare con il Placebo (non sempre si può fare, ad esempio con farmaci antitumorali dove, in questo caso, si utilizzano terapie già conosciute e le si confronta con il farmaco nuovo), gli sperimentatori devono avere determinate caratteristiche, bisogna essere seguiti da persone specializzate chiamate monitor che controllano che le ricerche cliniche vengano effettuate in modo corretto, ciò che esita è quello che viene chiamato studio multicentrico con protocollo unico e questo studio significa che siamo già arrivati alla fase 3; anche questa è regolata da delle buone pratiche cliniche (GCP – Good Clinical Practice) e presenta 4 fasi.

Ci sono quattro fasi per lo studio clinico:

1. Fase 1: si fa su pazienti sani e ci dà risultati sulla sicurezza del farmaco;
2. Fase 2: si fa su pazienti malati e ci dà risultati sull’efficacia del farmaco;
3. Fase 3: è lo studio multicentrico a protocollo unico, per cui un numero maggiore di ospedali in giro per l’Europa/Italia usano lo stesso protocollo e alla fine tutti i pazienti vengono sommati. In questa fase la farmacoterapia ci dice se sicurezza ed efficacia insieme restituiscono un risultato positivo;
4. Fase 4: è la fase che ha già dato l’autorizzazione alla commercializzazione del farmaco ed è quella che serve per la farmacosorveglianza, quindi rappresenta un insieme di metodi di sorveglianza per aumentare il numero dei casi ed individuare effetti positivi/negativi che solo raramente insorgono (reazioni avverse che non si potrebbero identificare).

Si possono fare anche studi retrospettivi farmaco-epidemiologici di eventi inattesi e reazioni avverse da farmaco, l’importante è che tutte le fasi di sperimentazione clinica devono rifarsi ai principi etici di Helsinki prima, e di Oviedo ora.

La sperimentazione preclinica può durare da 1-3 anni, quella clinica dai 2-10 anni, mentre dalla messa in commercio c’è un controllo continuo. Quindi abbiamo un totale di circa 13-15 anni.

Lo sviluppo di nuovi farmaci e la loro ricerca per i loro effetti è una delle cose più interessanti, per questo bisogna conoscere le normative e i tempi, che si sta cercando di accorciare. Si pensi allo sforzo economico e di impiego professionale che viene svolto dalle persone che lavorano in tutti questi ambiti, per quello che è dalla gestione di un nuovo farmaco (si parte da 10.000 molecole fino ad arrivare ad una sola molecola).

Metodi in vitro

Normalmente una volta che il chimico farmaceutico ci offre una molecola, indipendentemente dalla modalità con cui è stata sintetizzata (sintesi chimica, estratta da una droga o preparata da tecnologie di DNA ricombinante), bisogna sottoporla (insieme al principio attivo) a dei test per verificare gli effetti che può dare e se questa può essere utile per una certa patologia:

• Si inizia sempre utilizzando dei metodi in vitro: si fanno delle culture cellulare in vitro, che ci aiutano a capire i meccanismi molecolari e cellulari dell’azione di un farmaco; le informazioni che si ottengono sono informazioni cellulari/molecolari, quindi vado a capire se il farmaco lega un certo recettore, quindi si possono fare studi di binding volti a individuare non solo il recettore con cui si lega la molecola, ma anche la trasduzione del segnale che viene effettuata (quali sistemi di trasduzione attiva, come le proteine G, che tipo di chinasi si attivano e se queste attivano dei fattori di trasduzione che, entrando nel nucleo, vanno a regolare, a livello genetico o epigenetico, lo stato di espressione di determinati geni e anche lo stato di attivazione della cromatina da cui ne deriva la produzione di proteine a livello ribosomiale). Individuo i diversi meccanismi di trasduzione del segnale, che tipo di recettore attivo, se attivo l’espressione di geni e che proteine vengono prodotte (es. Western Blotting, individua e quantifica le proteine che possono essere modulate dall’azione di quel farmaco).

In queste condizioni, anche avendo interessanti risultati, non si può somministrare il farmaco all’uomo, quindi devo passare a sistemi viventi integrati, in cui ci sono diversi organi/sistemi/apparati e capire gli effetti generati da quel farmaco somministrato in vivo in un organismo.

Es. cosa si ottiene facendo studi di tipo epigenetico: si va a vedere se quel farmaco, partendo dall’interazione con un recettore à posto sulla membrana o, nel caso sia una molecola lipofila, con un recettore intracellulare o nucleare, riesce a regolare l’espressione di un gene o dei meccanismi epigenetici che alterano lo stato di condensazione della cromatina e quindi permettono l’accesso ai fattori di trascrizione per poter attivare o inibire l’espressione di un gene.

Tutto questo è fondamentale per comprendere tutti gli effetti a livello molecolare, ma per conoscere gli effetti terapeutici, cioè gli effetti farmacologici (che hanno il fine di curare una malattia), o gli aspetti tossici, di un farmaco su un organismo in toto bisogna fare studi in vivo:

Studi in vivo e modelli animali

• Si utilizzano dei modelli sperimentali animali e quindi serve che esistano degli animali da esperimento che sono appositamente allevati. Il 95% degli animali che vengono utilizzati in farmacologia preclinica, quindi sperimentale, sono topolini o ratti. A questi animali, secondo una legge che regolamenta il benessere degli animali, non gli viene inferto alcun danno, ma viene somministrato il farmaco per verificare gli effetti del farmaco stesso.

Quando è possibile si utilizzano metodi alternativi, tipo studi in silico che ci servono per capire come la molecola interagisce con un recettore, come sia formata da componenti differenti e la loro posizione, tali per cui l’interazione produce un certo tipo di attivazione. Quindi è giusto farli, ma non permettono di saltare la sperimentazione preclinica prima di somministrare il farmaco all’uomo. È fondamentale il comportamento etico dello sperimentatore, che è obbligato a seguire scrupolosamente i protocolli al fine di salvaguardare il benessere dei soggetti utilizzati per lo studio. Non solo abbiamo rigidi protocolli che necessitano approvazione da diversi comitati e organizzazioni (es. istituto superiore di sanità, ministero della salute), che vengono ad osservare, tutte le mattine, le condizioni di salute dell’animale. Esistono numerosi registri di carico e scarico del numero di animali che arrivano e che se ne vanno; è necessario inoltre notificare tutti gli esperimenti che vengono fatti al fine di far conoscere alla commissione dei veterinari, cosa si sta facendo e che non si stiano infrangendo delle regole che potrebbero danneggiare l’animale utilizzato.

Il grafico qui a destra rappresenta in che modo gli animali vengono utilizzati dall’uomo, si può notare come la quantità utilizzata per la ricerca medica sia una piccolissima parte (parte gialla del grafico), la maggior parte, circa 700 milioni, vengono invece utilizzati a scopo alimentare. Un’altra parte abbondante viene rappresentata dagli animali domestici, poi troviamo, in azzurro, gli animali eliminati poiché pericolosi (trappole messe dagli uffici comunali per catturare ad esempio i topi) e infine ritroviamo gli animali abbandonati.

Farmacocinetica

Inizia con la somministrazione del farmaco attraverso una qualche via e il primo passaggio fondamentale viene chiamato assorbimento, ovvero l’ingresso del farmaco nell’organismo. Dopo avviene la distribuzione, una volta che il farmaco è contenuto nel plasma deve mettersi all’equilibrio con i tessuti e p