Appunti di Psicofarmacologia

Psicofarmacologia

Il potenziale di riposo di un neurone

Il potenziale di riposo di un neurone è -70mV. L’aumento della conduttanza di sodio Na+ porterà ad avere una carica meno negativa (-65mv) determinando un potenziale post sinaptico eccitatorio. Un’entrata di potassio aumenta la negatività (-75 mv) potenziale post sinaptico inibitorio. Oppure potrebbe avvenire l'uscita di potassio facendo divenire la cellula più positiva. La parte esterna della membrana è più positiva e l'interno più negativo, sono concentrati all'interno maggiori ioni potassio K+ e meno ioni sodio Na+, all'esterno più sodio e meno potassio.

All'arrivo del segnale i canali sodio divengono permeabili, e per gradiente di concentrazione entrano molti ioni sodio ed escono in proporzione meno ioni potassio, si muovono da dove è più concentrato a dove è meno. Questo determina che la cellula diviene sempre più positiva fino a raggiungere -55 mv che è il valore di soglia oltre il quale si innesca il potenziale d'azione, dovuto all'apertura a tale valore dei canali sodio voltaggio dipendenti, portando la cellula a depolarizzarsi a livelli positivi fino a raggiungere circa il picco di +40 mv.

Raggiunto tale valore i canali sodio voltaggio dipendenti si chiudono e si aprono i canali potassio dipendenti che portano a una veloce iperdepolarizzazione del potenziale di membrana a valori più negativi -75 mv, riportando all'ordine. I canali potassio voltaggio dipendenti si chiudono tornando al potenziale di riposo. Questo è garantito anche alla funzionalità della pompa sodio potassio ATPasi che estrude 3 ioni sodio e introduce 2 ioni potassio.

Rilascio del neurotrasmettitore

Il potenziale d'azione quando arriva a livello delle sinapsi porta al rilascio del neurotrasmettitore, che viene sintetizzato e immagazzinato nelle vescicole sinaptiche e al momento del PDA entrano ioni calcio che permettono la fusione delle vescicole con la membrana cellulare e il rilascio di neurotrasmettitore nel vallo sinaptico. Il neurotrasmettitore rilasciato va ad attivare i recettori-canali. Il neurotrasmettitore in eccesso nel frattempo viene degradato o ricaptato dalla cellula presinaptica, questo è molto importante per la modulazione.

Ad esempio, per la terapia depressiva si blocca la ricaptazione della serotonina, lasciando maggiore neurotrasmettitore disponibile. Se mancasse un certo neurotrasmettitore potremmo utilizzare degli agonisti per permettere maggiore rilascio, oppure se ce né troppo potremmo utilizzare antagonisti. Potremmo anche bloccare la produzione o il rilascio di neurotrasmettitore.

Neurotrasmettitori

Ci sono neurotrasmettitori però che non sono contenuti in magazzini di vescicole ma vengono sintetizzati su richiesta come gli endocannabinoidi e sono retrogradi, agiscono sul presinaptico. Il neurotrasmettitore viene formato (anche se lo troviamo nelle diete es. glutammato o GABA) nel presinaptico.

Ruolo delle diete

• Diete ricche di triptofano per aumentare la serotonina, ovviamente dipende dagli enzimi.
• Le molecole (neurotrasmettitori) vengono immagazzinate nelle vescicole. Gli enzimi potrebbero degradare le vescicole sinaptiche.
• Il PDA permette la fusione della vescicola con la membrana e la liberazione del neurotrasmettitore. Gli autorecettori regolano il rilascio di neurotrasmettitore attuando un feedback negativo.
• Il neurotrasmettitore rilasciato stimola i recettori post sinaptici. Esistono sistemi di ricaptazione e degradazione. I bloccanti di questi sono molto utilizzati in clinica.

Tipi di neurotrasmettitori

Esistono circa 140 tipi di neurotrasmettitori:

• Amminoacidi: es. GABA
• Peptidi: farmaci oppioidi legati al dolore
• Acetilcolina
• Monamine: serotonina, noradrenalina, istamina, dopamina
• Purine
• Gas: nitrossido

Caratteristiche dei neurotrasmettitori

• Sono sintetizzati da precursori derivati dal cibo
• Stoccati in vescicole sinaptiche (eccezioni)
• Per la fusione delle vescicole e la membrana è importante il calcio

Ogni sostanza liberata può essere neurotrasmettitore o neuromodulatore dipende da dove viene rilasciata. La sostanza è la stessa e dipende dal network dove si trova. Il neurotrasmettitore ha un suo effetto. Il neuromodulatore viene rilasciato insieme al neurotrasmettitore e ne regola l'effetto di quest'ultimo, ma di per sé non hanno nessun effetto diretto, ma possono potenziare o diminuire l'effetto del neurotrasmettitore. I neuromodulatori sono molto importanti per determinare la risposta al neurotrasmettitore. Antagonisti sono farmaci che bloccano l'azione di un agonista e viceversa.

Recettori

• Ionici
• Metabotropici (accoppiati a proteine G) GPCR

Il neurotrasmettitore può attivare un recettore inibitorio o eccitatorio, dipende dalla natura del recettore. Il canale ionotropico si apre quando al suo recettore si abbina il neurotrasmettitore e permette il passaggio di alcuni ioni selettivamente.

Sistema nervoso periferico

Sistema parasimpatico (acetilcolina) sistema simpatico (catecolamina). Il sistema nervoso simpatico include il nucleus ceruleus e il midollo allungato, che sono alla base del comportamento di attacco o fuga. Sistema determinato dall'evoluzione per difendersi.

Sistema neuronale non adrenergico e non catecolaminergico. Ci sono neuroni che hanno una trasmissione peptinergica. I neuroni afferenti sono anche efferenti, ad esempio nel caso dell'infiammazione in una ferita. Come i nervi periferici sono lo specchio della nostra psiche.

Sistema nervoso simpatico e parasimpatico

Il sistema nervoso parasimpatico è craniale e caudale, il sistema simpatico è intermedio. Il sistema parasimpatico ha il primo neurone lungo e il secondo corto (es. vescica). Il sistema simpatico ha il primo neurone breve e ha i gangli vicini alla colonna dorsale e poi un neurone lungo che collega il cuore rilasciando noradrenalina. Per il parasimpatico il primo neurone rilascia acetilcolina che agisce su un recettore nicotinico nel secondo neurone corto, che a sua volta agisce su un recettore muscarinico. Il sistema simpatico ha il primo neurone che libera acetilcolina che agisce su un recettore nicotinico sul secondo neurone più lungo che libera noradrenalina. Ci sono anche neuroni che rilasciano catecolamine (acetilcolina) che agiscono su ghiandole sudoripare. Esistono anche neuroni che liberano dopamina. Il simpatico controlla anche il rilascio di cortisolo nella corticale del surrene, nella midollare del surrene c’è la liberazione di adrenalina in situazione di emergenza.

Effetti dei sistemi muscarinici

Il nervo che arriva alla vescicola, viene liberata acetilcolina che fa contrarre la cupola e rilassare lo sfintere. L'acetilcolina viene sintetizzata immagazzinata in vescicole, all'arrivo del PDA si fonde la vescicola con la membrana cellulare riversando l'acetilcolina che agisce sul post sinaptico. Può avvenire la diffusione dell'acetilcolina oppure degradato, e anche ricaptata la colina. La tossina botulinica fa rilassare il muscolo.

Recettori nicotinici e muscarinici

Il recettore nicotinico è un recettore canale che una volta stimolato il poro si apre e passa sodio (Na+) per gradiente di concentrazione. C’è un canale che fa passare solo cloro (Cl-) questo è attivato da recettore GABA sensibile a benzodiazepine, barbiturici, e alcol, inibendo. I recettori muscarinici solitamente sono recettori che funzionano con proteine G sono recettori metabotropici a secondo messaggero. Cloro, sodio e potassio servono per controllare il potenziale di membrana.

Agonisti e antagonisti muscarinici

Gli agonisti muscarinici sono l'acetilcolina e la muscarina, metacolina. Antagonisti muscarinici: atropina (dilatazione della pupilla), omatropina (dilatazione pupille oculista), trattamento BPCO.

Sistema nervoso centrale e periferico

Il sistema nervoso centrale e periferico, il periferico si divide fra il somatico (volontario) e autonomico afferente ed efferente (simpatico parasimpatico e enterico). Volontario e involontario spesso si mescolano. Il sistema simpatico sta nel mezzo al midollo spinale e innerva tutti gli organi apparati. Il sistema parasimpatico innerva tutto con funzioni opposte, il parasimpatico ha dei nervi su e alcuni giù e ha un nervo importante che innerva tutti gli organi toracici, dal cuore all’ano che si chiama nervo Vago.

Sistema simpatico e parasimpatico sull'occhio e cuore

L’occhio, il muscolo irideo fa passare più o meno luce e si regola in base all'input parasimpatico, si contrae grazie al recettore m3 per l'acetilcolina quando andiamo alla luce. L'oculista per vedere la retina blocca questo recettore con l'omatotropina. Nel cuore il sistema simpatico è quello che lo fa contrarre di più e più veloce serve per attacco o fuga, ha bisogno di un sistema efficiente che si serve di noradrenalina con recettori beta. Il sistema parasimpatico, dormi e digerisci, lo fa contrarre più lento. Due sistemi che interagiscano sullo stesso organo. Simpatico attacco o fuga, parasimpatico dormo e digerisco.

Catecolamine

Attacco o fuga, libero glucosio, dilatazione pupillare, accelerazione battito cardiaco, aumento vasocostrizione, diminuisce salivazione, rilassa vescica, aumenta tono sfinterico.

Biosintesi delle catecolamine:

• Parte dall'aminoacido tirosina e attraverso la tirosina idrossilasi si trasforma in Dopa (L-Dopa), dopa passa la barriera ematoencefalica, (la dopamina no).
• Dopa subisce una Dopa decarbossilasi e diventa dopamina (è importante per la motivazione e la ricompensa e la dipendenza, principalmente implicata nei neuroni).
• La dopamina se subisce un'idrossilasi diventa noradrenalina (importante nella regolazione della pressione arteriosa e il dolore neuropatico a livello cerebrale).
• L'adrenalina è data dalla feniletanolamine N metiltransferase della noradrenalina, è importante per la risposta allo stress.

Sono tutte importanti per la sopravvivenza. Il rilascio del neurotrasmettitore è uguale in tutti i neuroni. Quando viene rilasciato può andare incontro a diffusione, reuptake o metabolizzato.

Metabolismo delle catecolamine

Ci sono due enzimi le MAO e le catecol o metil transferase. Se blocco l'enzima aumento il livello del neurotrasmettitore. I recettori adrenergici per il parasimpatico sono gli alfa (1, 2) beta e dopaminergici (D1, D2) sono tutti recettori metabotropici (accoppiati a proteine G). Le alfa 1 sono accoppiate a proteina GQ, alfa 2 proteina Gi inibitoria l'adenilatociclasi diminuisce, Beta è accoppiato a una proteina GS stimolatorio e l'adenilatociclasi aumenta, D1 Accoppiato a proteine Gs stimolatorio aumentando livelli di AMP ciclico, D2 accoppiato a proteina GI inibitoria diminuisce AMP ciclico. Beta è anche nell'utero, alfa e beta1 sono cardiaci. Sono presenti in tanti organi apparati, non posso avere farmaci che stimolano tutti o inibiscono tutti, non posso farlo sempre perché talvolta sono pericolose.

Vie noradrenergiche

Il sistema simpatico ha inizio nel nucleus ceruleus dove ci sono molti recettori adrenergici, in particolare recettori alfa 2. La molecola deve essere selettiva perché quando la inietto va in tutto il corpo.

Gli agonisti adrenergici:

• Agiscono direttamente
• Non selettivi (adrenalina e noradrenalina)
• Selettivi
• Mista (dopamina)
• Indiretta
• Agente rilasciante (l'anfetamina agisce sul rilascio)
• Inibizione del reuptake (cocaina)

Utilizzo dell'adrenalina e noradrenalina

Dell'adrenalina cosa ne facciamo? Possiamo utilizzarlo in caso di arresto cardiaco o shock anafilattico o asma acuta, solo in casi estremi quindi. Noradrenalina si utilizza in caso di emorragia. Se invece utilizzo farmaci selettivi della noradrenalina alfa 1 vaso costrizione, o dilatazione pupillare. Agonisti della noradrenalina Alfa 2 Glaucoma. Agonisti della noradrenalina B1, beta bloccanti. Agonisti selettivi per la noradrenalina Beta 2 usati per BPCO, sono usati broncodilatatori che agiscono in modo potente immediatamente, oppure ci sono farmaci broncodilatatori a lunga durata. Effetti collaterali degli stimolati del sistema simpatico sono cefalea.

Antagonisti adrenergici

Alfa recettori:

• Selettivi
• Non selettivi

Beta recettori:

• Selettivi
• Non selettivi

Gli antagonista alfa 1 vengono utilizzati per la cura dell'ipertensione, azione rilassante sulla prostata e muscolo liscio uretrale. Beta bloccanti: agiscono su vari organi apparati su recettori B1 e 2, hanno effetti vascolari (i non selettivi) sono anti-ipertensivi, effetto anti ischemico, antiaritmico, in caso di scompenso cardiaco. Altri usi, per emicrania, tremore essenziale, glaucoma, emangiomi.

Recettori colinergici

Nel parasimpatico, il neurone lungo è pre-gangliare e il neurone corto è post. Recettori colinergici:

• Nicotinici: deriva da nicotina. È un recettore canale (ionotropico). Il canale è un poro formato da 5 componenti che si aprono all'arrivo del neurotrasmettitore e permettono la depolarizzazione. L'acetilcolina stimola il recettore nicotinico facendo aprire il canale si depolarizza un po’ e si apre canali calcio (entra calcio) dipendenti facendo depolarizzare ancora di più. Sono collocati in 3 aree principali: hanno effetti eccitatori.
• Muscolari: per movimenti.
• Neuronali: importanti per le azioni che inducono tossicodipendenza nel tabagismo e che hanno anche un effetto sull'Alzheimer.
• Muscarinici: (buscopan antimuscarinico), gli oppiacei che non passano la barriera ematoencefalica (operamide sono antidiarroici). Sono recettori accoppiati a proteine G. Le proteine Gq aumentano DAG (diacil glicerolo) e inositolo trifosfato (IP3) ed hanno un effetto eccitatorio, poiché portano ad entrata di calcio. La proteina Gi inibisce l'adenilatociclasi (cAMP) effetto inibitorio

Muscarinici

• M1 (Gq)
• M2: funzione cardiaca (Gi) es. porta a riduzione del battito cardiaco
• M3: oculari, bronchiali e urinari (Gq)
• M4: (Gi)
• M5: (Gq)

Sostanze delle sinapsi colinergiche

Azione diretta

• Muscarinici:
• Agonisti (acetilcolina, metacolina, la pilocarpina la usiamo nella terapia del glaucoma)
• Antagonisti (atropina, scopolamine) es. nell'arresto cardiaco l'atropina aumenta il battito cardiaco, blocca l'effetto di rallentare la frequenza cardiaca dell'acetilcolina. L'omatropina fa dilatare la pupilla per l’esame oftalmologico. A livello gastrointestinale le usiamo per problemi intestinali e crampi addominali. Se blocco i recettori muscarinici effetti avversi: secchezza delle fauci, tachicardia, costipazione, midriasi, deficit di memoria e confusione, agitazione, allucinazioni e deliri.

Nicotinici

• Gangliari:
• Stimolanti
• Bloccanti
• Neuromuscolari:
• Bloccanti depolarizzanti: producono paralisi flaccida. Bloccano e depolarizzano.
• Bloccanti non depolarizzanti: (tubocurarine) producono paralisi flaccida. Bloccano ma non depolarizzano.

Azione indiretta

Anticolinergico: inibitori sintesi. Colinomimetico: Inibizione del rilascio di acetilcolina. La tossina botulinica agisce bloccando proteine SNARE di rilasciamento di acetilcolina, usata per cura del dolore neuropatico. Botulino viene da botulus (salsiccia) per la forma. Il botulismo è una malattia mortale data da paralisi flaccida che da insufficienza respiratoria. Impieghi botulino: blefarospasmo, distonia cervicale, emispasmo facciale, spasticità dopo ictus.

Colinesterasici

Acetilcolinesterase:

• Inibitori acetilcolinesterase

Principali classi di neurofarmaci: testo: Goodman e Gilman, compendio tradotto in italiano. Farmaco viene da farmacon in greco che vuol dire veleno, ciò che cura può essere lesivo e viceversa, cosa distingue il farmaco dal veleno il dosaggio. Alcune sostanze sono velenose anche a piccole dosi e non possiamo dire sono terapeutici.

Farmacocinetica e farmacodinamica

La farmacocinetica: cosa l'organismo fa al farmaco, come l'organismo metabolizza il farmaco, come si distribuisce.

Farmacodinamica: l'effetto del farmaco sull'organismo. Indice terapeutico: è un’espressione di quanto il farmaco sia sicuro, deve avere proprietà terapeutiche che si ottengono a dosi, sufficientemente lontane da effetti secondari e effetti tossici. Come si fa ad identificare l'indice terapeutico negli animali da esperimento, la definisco con dose letale 50. L'indice viene calcolato dose letale diviso dose efficace.

Emivita: tempo nel quale il farmaco dalla concentrazione iniziale raggiunge la metà della concentrazione plasmatica.

Farmaci sedativi

• Alcol: non è un farmaco ma ne viene fatto largo uso, ottime qualità sedative e proprietà euforizzanti e disinibiti, aumentando il dosaggio si manifesta sonnolenza fino ad un coma sempre più profondo fino alla morte.
• Morfina: è un derivato alcaloide naturale, fumo di oppio.
• Eroina: è stata sintetizzato dall'uomo, perché viene assunto questo anziché la morfina? Poiché l'eroina passa meglio della morfina nella barriera ematoencefalica poiché è meno polare è più liposolubile. La barriera ematoencefalica è formata da sostanze lipidiche che si avvolgano attorno i capillari e non fanno passare alcune molecole, molecole come l'eroina che non hanno carica elettrica passano più facilmente.
• Barbiturici: non si trovano più come farmaci sedativi, sono ipnotici, facilitano il sonno. Hanno un basso indice terapeutico, hanno una certa pericolosità, poiché in un dosaggio marcato possono portare a coma e a morte per arresto respiratorio, può essere usato come anestesia adesso o per epilessia ma non più per ansia e dormire. I barbiturici a un certo dosaggio aprono da soli il canale senza bisogno di GABA, mentre le benzodiazepine potenziano l'effetto di GABA ma ne hanno sempre bisogno della liberazione del neurotrasmettitore inibitorio. Con i barbiturici si muore con le benzodiazepine no.
• Benzodiazepine: non hanno gli effetti avversi come i barbiturici, hanno un alto indice terapeutico. Sono dei moderni sedativi, oltre ad avere caratteristiche sedative, ipnoinducenti, oltre che ti fanno addormentare ti fanno rimanere addormentato, anche antiepilettiche e miorilassanti, tendono a diminuire l'eccitabilità del SNC. Riducono anche l'aggressività, le molecole sono fra loro simili possono essere più appropriate per l'ansia o per il sonno (diazepam, nitrazepam, flu).