Appunti di Patologia generale

INTRO

Patologia generale = disciplina della medicina che studia le malattie

Malattia = alterazione di qualsivoglia natura che modifica la funzione di una moelcola, cellula, tessuto o organo con

ripercussioni a livello di tutto l’organismo = modificazioni dll’omeostasi del nostro organismo

Organismo di oppone con reazioni a finalità difensiva fino a rimozione alterazione e risoluzione malattia

 Infiammazione (ivello locale)

o Reazione immunitaria (livello sistemico)

o

Malattia

• Stato di malattia va distinto da quello di stato morboso

Stato morboso = alterazione locale con carattere di stabilita che modifica struttura / funzione di una cell, tessuto, orano

senza far risenti i suoi effetti a livello dell’intero organismo

Organismo si adegua senz opporsi con reazioni a finalità difensiva (no infiammazione / risposta immunitaria)

 - Sindattilia, amelia (mancanza arto), focomelia (riduzione della lunghezza dei delle ossa lunghe)

Studio delle malattie

Malattia puo essere suddivisa in diversi fenomeni e studiata separatamente a diversi livelli

a. Processi morbosi (febbre, infiammazione…)

Febbre

Da Etruschi: nel Pantheon etrusco Februus è Dio della purificazione

▪ Infatti nel suo manifestarsi, febbre è difesa nostro corpo per purificarsi da agenti esterni

▪ Antiche civiltà erano a conoscenza el fenomeno anatomico attraverso pestilenze

▪ A Roma, dio Februus diventa dea Februa, con riforma del calendario da Numa Pompilio, culto Februus si

▪ trasforma nel mese di Febbraio, dalle purificazioni +

b. Fenomeni morbosi (tachicardia, ipertermia, astenia…)

Malattia può essere suddivisa in fasi, studiate da diverse discipline

1) Eziologia = studia cause di malattia

2) Patogenesi = studia modalità con le quali causa determina alterazione

3) Studi dell’evoluzione e conseguenze delle malattie: segni, sintomi (ambito clinico)

• Studio delle malattie a livello didattico: ippocrate, miscoscopio, sequenziamento…

• Studio delle malattie nella pratica medica: studiata attraverso la definizione dei suoi sintomi e segni (riportati dal

paziente e individuati dal medico) => diagnosi => terapia (sintomatica / palliativa / causale) e prognosi

Evoluzione delle malattie

Prevista dalla prognosi:

a) Guarigione

b) Cronicizzazione

c) Morte

E dipende da:

- Aggressività e persistenza agente eziologico

- Efficacia della terapia

- Stato delle reazioni a finalità difensive del paziente

Eziologia

• Cause di malattia sono molteplici e si suddividono in 2 principali categorie:

a) Cause intrinseche

a. Genoma (malattie ereditarie)

b. Metaboliti endogeni (accumulati in eccesso)

c. Metaboliti endogeni (abnormi)

d. Cause fisiche intrinseche

b) Cause estrinseche

a. Fisiche (radiazione, T, clima)

b. Chimiche (sostanze di sintesi, veleni, tossine animali e vegetali)

c. Biologiche (virus, batteri, protozoi, miceti, elminti)

d. Alimenti (diete sbilanciate o insufficienti)

Malattia congenita = patologia in cui agente patogeno interviene in corso di gravidanza andando adagi indirettamente su

madre o direttamente su nascituro causando sullo stesso malformazioni / lesioni

cause possono essere

▪ - agenti infettivi

- ipossia

- malattie endocrine della madre

- squilibri nutritivi

- sostanze chimiche

- agenti fisici

possono essere divise in:

▪ embrionarie = quando lesione è precedente ai 3 mesi di sviluppo del feto, normalmente piu gravi

o fetopatie = quando lesione è posteriore ai 3 mesi dal concepimento

o

• capacità agente di dare malattia dipende da caratteristiche intrinseche in agente patogeno stesso che organismo

ospite:

caratteristiche ospite:

a. ricettività = misura vulnerabilità organismo vedo determinato agente patogeno

- aumentata: idiosincrasia, diatesi

- diminuita: assuefazione, mitriadismo

b. refrattarietà = mancanza assolta di ricettività

c. resistenza / reattività = capacità di opporsi a un agente patogeno verso cui si è ricettivi

caratteristiche come ricettività possono esssere diverse a livello di diversi organi / tessuti (trofismo) all’interno di uno

▪ stesso individuo

a stesso modo, caratteristiche come durata esposizione a agente patogeno, la sua dose possono determinare

▪ insorgenza di diverse lesioni a diverso di diversi orga / tessuto

• agente eziologico puo rappresentare una causa sufficiente (efficace) di malattia = quando da sola può effettivamente

produrre effetto patogeno

• causa inefficace = agente e potenzialmente patogeno m non riesce a dare effettivamente malattia; per questo necessita

di concause o adiuvanti

GENOMA COME CAUSA DI MALATTIA

• Geni tot 58.870

• Geni codificanti 19.986

• Geni Lnc-RNA 16.193

• Geni small nc-RNA 7576

• Pseudogeni 14.706

• OMIM Morbid Map: geni tot ceh causano mutazioni nel fenotipo 4093

• 46 cromosomi

• 6,5 miliardi di nt da replicare e segregare in 3,7 x 10^13 (37.200 miliardi) di cellule

• Ogni secondo si replicano 109 cell

• Alterazioni del genoma possono frequentemente causate malattie

Mutazione = alterazione improvvisa irreversibile della struttura e quindi della funzione del materiale genetico

Possono causare diversi effetti / tipi di malattia dipendentemente dal tipo cellulare in cui avvengono

▪ Luni sono necessarie alla vita: crossing-over nei gameti, riassorbimento genico per generazione del repertorio

▪ linfocitario e nella maturazione dell’affinita dell’enticorpo per l’antigene

In individuo, normale metabolismo (ox, metilazione) e fattori ambientali possono arrivare a determinare 50.000 –

▪ 500.000 singole lesioni molecolari per cellula al giorno!!! => perche cio non si correla a numero proporzionale di

effetti patologici?

Non tutte (anzi maggior parte) mutazioni determinano effetti patologici su individuo; cioe non tutte mutazioni

(alterazioni del genotipo) riescono a esplicare effetto fenotipico (malattia)

Solo lo 0,02% di mitazioni quotidiane mane fissato nel nostro genoma, il restante 99,98% viene riparato



In cell somatiche => mutazioni silenti / riparazione / mutazione silente / morte

▪ In cell germinali => riparazione /mutazione silente / malattie ereditarie

▪

Effetti primari delle mutazioni geniche: mutazioni silenti

Mutazioni silenti = quelle che pur avvenendo a livello del DNA (alterazione del genotipo), non riescono a manifestarsi nel

fenotipo

Cio dovuto a

▪ - Degenerazione del codice genetico

- Mutazioni “conservative”

- Mutazioni a carico di parti del gene codificanti per domini proteici privi di importanza strutturale / funzionale

- Mutazioni a carico di geni non codificanti in una particolare cell / tessuto

Malattie ereditarie

• Perche si manifesti, devono verificarsi le mutazioni disvitali, che devono soddisfare le seguenti caratteristiche

a. Avvenire nel genoma di una cell gametica

b. Non devono causare la morte della cell germinale / zigote / embrione / feto (mutazioni letali)

c. Non devono determinare effetti fenotipici tali da proibire raggiungimento età feconda dell’individuo impedendone

la riproduzione (mutazioni subletali)

Classificazione mutazioni in base al tipo di alterazione (quantita materiale genetico

alterato)

• Non sempre mutazioni piu imponenti determinano malattie piu gravi perche essa si auto elimina => agisce selezione

naturale e fa si che non permetta nascita di individuo che sarebbe affetto da malattia molto grave (aborto)

• Mutazione imponente = quando essa coinvolge una quantità via via sempre maggiore di materiale genetico

• Mutazione determinata da una quantita minima del genoma (puntiformi), nonostante trascurabile dal punto di vista

quantitativo, puo fare malattie molto gravi; e viceversa uguale, ad esempio trisomia 13 sia da considerarsi mutazione

subletale

• In base alla quantita di geni che colpiscono di classificano:

a) Mutazioni geniche

= compromettono funzionamento di un solo gene (malattie piu gravi conosciute)

Mutazioni puntiformi

o Delezione (1, 3 o multiplo di 3 basi)

o Duplicazione

o

b) Mutazioni (aberrazioni) cromosomiche

= compromettono funzionamento di piu geni posti sullo stesso cromosoma

Ordine di grandezza da 1 a centinaia di migliaia di proteine coinvolte => piu alto numero pu aumento probabilità che

▪ mutazione sia letale o subletale => non darà quasi mai origine a una malattia ereditaria

Spesso piu gravi delle genomiche perche si può perdere più materiale genetico

▪

c) Mutazioni genomiche

= modificano numero di cromosomi di un individuo

• Ce una differenza nella quantita di materiale genetico contenuta e trasportata nei diversi cromosomi => dal punto di

vista della crociata elaborato, a oltre le mutazioni cromosomiche possono essere peggiori delle mutazioni genomiche

Delezione di un bracccio del cr 1 e peggio perche perdo molti piu geni rispetto a una delezione del cr 22

• In teoria, maggiore e il numero di geni interessati, maggior e la gravita della malattia

• MA nonostante la gravita delle malattie ereditarie dovrebbe aumentare secondo l’ordine:

1. Malattie da mutazioni geniche

2. Aberrazioni cromosomiche

3. Mutazioni genomiche

Maggiore è la gravita della malattia pero maggiore e anche probabilità e precocità con le quali avviene la morte

dell’individuo malato (mutazioni letali)

• Consegue che mutazioni genomiche / aberrazioni cromosomiche sono solitamente casusa di aborto spontaneo

precoce

• Quindi maggior parte malattie ereditarie conosciute sono mutazioni geniche (disvitali) che determinano effetti

patologici (fenotipo malato) di diversa gravità compatibili con la vita

• Ci sono tante eccezioni: non tutte mutazioni geniche danno origine a malattie disvitali anemia falciforme in eterozigosi

permette la vita (portatore sano, visibile con esame sangue ma no effetti clinici), in omozigosi è subletale e individui

muoiono precocemente

• Una volta per classificazione malato / sano si guarda solo il fenotipo; in realtà com e oggi si dovrebbe fare analisi DNA

(nell’anemia falciforme basta esame del sangue) perche non per forza se fenotipo non manifesta non presenta allele

• Quindi discorso del fenotipo si complica e non si riferisce al fenotipo sano

• Questo ci porta a definire concetto di penetranza di una mutazione

- Mutazione conservativa da un fenotipo perché se vediamo la seq della proteina vediamo amminoacido sostituito

- Individuo eterozigote anemia falciforme: enetranza della mutazione la porta a manifestarsi a livello biochimico

clinico

Mutazioni geniche

= mutazioni che modificano gene che codifica per una proteina => puo interessare genic he officiano per diverse classi di

proteine:

- maggior parte enzimi (presiede a trasfromazione di un precursore in prodotto finale con funzioni fisiologiche)

- proteine strutturale = presiede a coerenza morfo-funzionale di una cell (collagene, cheratina)

- recettori = proteine quasi sempre trans-membrana che hanno compito di recepire segnali extracell, legarli e

trasdurre segnale all’interno cell

- ligando = che si lega al recettore => in questi due ultimi casi comprometto traduzione del segnale

mutazioni nei ligandi: fattori di crescita (mitogeni)

• mutazioni disvitali => quelle che più frequentemente danno malattie diagnosticabili e caratterizzabili

• effetti delle mutazioni:

a. quantitativo = struttura per molecola codificata viene preservata ma alterata la quantita (ce un rapporto molare

specifico tra recettore-ligando o enizma-substrato)

deficit nel caso di enzima-substrato

o eccesso nel caso di tumori, interessa principalmente recettori-ligando: condizioni normali rapproroto preciso

o molecole, se mutazione gain of function del gene che codifica ligando si saturano tutti i recettori su cell che

viene stimolata in modo abnorme e altrettanto abnorme sara attivita biologica (se ligando e fattore crescita, cell

prolifera)

b. qualitativo = mutazione casuale modificazione struttura della proteina senza modificarne la quantità => non

riconoscono piu substrati a cui si devono legare

mutazioni loss of function = diminuiscono affinità

o mutazioni gain of function = aumentano affinità alterato strutturalmente il recettore rendendolo indipendente

o dal ligando e intinga a trasdurre anche senza il ligando (iper-attivazione del recettore) => cell sempre stimolate

a proliferare senza controllo esterno (uno dei meccanismi patogenetici principali del tuuumore)

albinismo oculocutaneo (OCA)

riguarda occhi, pelle e annessi cutanei; assenza melanina; forme piu grave della a lattica.

Causata da mutazione puntiforme che assetta completamente funzione del gene; malattia autosomica recessiva,

eterozigoti sono portatori “sani”

È malattia eterogenea = non ci sono due fenotipi chiari, distinti e individuali per il sano e malato (in biologia o medicina non

esiste si o no); significa che una mutazione non azzera produzione enzizma e la porta al 100%, esistono anche mutazioni che

la portano a 98%, 99%, 97%… (dirreneza non visibili), 50%,30%, 2%…. Oltre a questa eterogeneità dobbiamo tenere presente

che puo essere anche in froma etero o omozigote => fenotipi che vanno da 0 a 100% in maniera graduale

Cio capita anche nell’albinismo.

Eterogeneità dal punto di vista genetico si può manifestare anche grazie a decidine o centinaia di mutazioni, alcune più

compromettenti di altre. Eterogeneità si manifesta a livello diverso, tra 6 donne 5 sono considerate sane e solo 1 malata

perche ha gene per produzione di melanina (codifica per enzima tirosinasi, che produce melanina da tirosina) è

completamente distrutto.

Mancanza di melanina non è in sé una malattia, da solo fenotipo diverso e può addirittura essere fondamentale per la

sopravvivenza di un individuo: se porto una persona nera in Norvegia, la loro pelle troppo scura impedisce raggi solari

raggiungano strati sottocutanei e impediscano a cell di produrre istamina D fondamentale per le ossa (rachitismo). Oggi

possono comunque vivere prendendo integratori / modificando dieta. Nel 1500 non era cosi.

Per questo in Norvegia, Svezia, Finlandia troviamo persone sane ma molto vicine a fenotipo albino, non classificate come

malate ma appena sopra il livello della malattia perche l’evoluzione ha selezionato mutazioni che causano deficit melanina.

Ultima considerata malata, perche??? La melanina non svolge funzioni vitali.

L’OCA non è una causa sufficiente per definire la malattia (da solo una predisposizione quelle che sono altre patologie); ha

bisogno di una concausa: i raggi UV. Se persona vie al chiuso non si ammalerà mia, ma se si espone a UV non ha minima

protezione e ne prende il 100% => bruciature, fotofobia, cancro alla pelle.

Quidni malattia legata all’OCA ha bisogno di una causa estrinseca per la malattia e devono lavorare insieme. I neri

subsahariani sono gli unici che hanno l’enzima tirosinasi (entrambi) che funzionano al 100%

Tumore colonrettale (CRC)

c’è un fattore di crescita IGF (insuline Growth factor) che riconosce e si lega al suo recettore IGFR presente su tutt cell

epiteliali intestinali e quando si lega trasduce segnale, che attiva proliferazione cellulare (nelle cell epiteliali intestinali).

Una mutazione nel gene che codifica per IGF porta a codificare la molecola 10-100 volte piu del normale => iper-attivazione

celle e aumento spropositato dell’attività biologica conseguente e eccesso di proliferazione cellulare (che non è sufficiente

per dare il tumore ma e il primo passo)

C’è alta attività vascolare e percio sintomo è sangue nelle feci.

Piu va in necrosi piu e alto il rischio. Il rischio piu grande solo le metastasi che partono dall'intestino e vanno in vari organi:

principalmente fegato.

Consumo eccesiv care rossa una delle principali concause; principalmente causata da alimentazione errata

carcinoma polmonare a cellule non piccole (NSCLCs)

mutazione gain of function del recettore EGFR (Epidemal Growth Factor Receptor) che si rende indipendente dal ligando =>

iper-attivazione abnorme e stimolazione delle cell a proliferare indipendentemente dalla presenza del ligando.

È il tumore più frequent, 85% di tutti i tumori e anche il meno sensibile alla chemioterapia, i pazienti non rispondono; inoltre

è un tumore che metastatizza con estrema facilità.

Causa principale è il fumo (immagine il parenchima che dovrebbe essere considerato sano è quello nero a causa della

disposizione di catrame)

RADIAZIONE COME CAUSA DI MALATTIA

Radiazione = propagazione di energia (Elettronvolt Ev) da un punto all’altro dello spazio in assenza di trasporto di quantità macroscopiche di

materia (trasporta materia di grandezza atomica o subatomica, quantità di materia meno che trascurabili) e senza necessita di un substrato

per la sua propagazione

Trasporto dell’energia comuni sono:

- Conduzione (trasporto energia grazie a presenza di un substrato)

- Convezione (trasporto energia attraverso acqua, aria, ossigeno)

- Irraggiamento (assenza di trasporto di materia in termini macroscopici, radiazioni)

= da punto di vista matematico radiazione descritta da relazione di De Broglie: Q = h / λ (lunghezza onda,Q costante di Plank, Q quantita di

moto)

• Pradossalmente la causa principali di tumori sono le radiazioni, ma le radiazioni (chemioterapia) sono anche la cura principale

Classificazione

In base a lunghezza d’onda e utilizzo

• Fonti comuni di radiazioni:

- Non sono qualcosa di remoto e introvabile

- Noi esposti continuamente a varietà e quantita spaventosa di radiazioni

- Molte sono innocue: Radioonde, Luce visibile

- UV fanno bene (processi fisiologici come produzione vit D), ma in eccesso causano tumori

- Microonde (telefoni cellulari) non si è ancora certi della pericolosità, casi di neurolemmomi

(tumore fibre nervose raro riportato in persone che usavano per questioni professionali i telefoni), pericoloso tenere cellulare in

prossimità genitali perch&e