Appunti di Fisiopatologia dei sistemi

Fisiopatologia dei sistemi | Debora Buttitta

Polmone.

La funzione principale del polmone è lo scambio gassoso in cui si assume O e si elimina CO . Lo

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scambio gassoso prevede:

• La ventilazione che consiste nel movimento dell’aria dentro e fuori i polmoni;

• La respirazione esterna che prevede lo scambio dei gas tra l’aria alveolare e il sangue;

• Il trasporto di O e CO nel sangue;

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• La respirazione interna in cui lo scambio dei gas avviene tra sangue e tessuti;

• La respirazione cellulare in cui l’O viene utilizzato dalle cellule per produrre ATP.

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L’apparato respiratorio è coinvolto anche in altre funzioni non respiratorie:

• Nella regolazione del pH sanguigno perché eliminando la CO aumenta il pH. La CO (è un

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+ 3-

gas volatile) tende ad idratarsi formando H CO che si dissocia in H e HCO . Quindi se si

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+

elimina CO , si formano meno H e il pH aumenta.

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• Nella produzione del suono perché nella laringe sono presenti le corde vocali;

• Nell’olfatto grazie alla presenza dei recettori olfattivi nel naso;

• Nella termoregolazione perché quando viene inalata l’aria, questa viene riscaldata e

umidificata per mantenere la temperatura corporea, per lo stesso motivo quando si espira,

l’aria in uscita cede calore e vapore acqueo alla mucosa nasale (i tessuti sono più freddi e

quindi l’aria condensa).

• Nella protezione contro i microrganismi (BALT, sistema di depurazione muco-ciliare);

• Il polmone è considerato anche come organo metabolico: essendo un organo molto irrorato,

alcuni ormoni e neurotrasmettitori subiscono delle modifiche, ad esempio l’angiotensina I

viene attivata in angiotensina II (ormone che aumenta la pressione sanguigna).

Anatomia dell’apparato respiratorio. (non chiede)

L’apparato respiratorio si può suddividere in:

• Tratto respiratorio superiore che comprende naso, faringe e laringe;

• Tratto respiratorio inferiore che comprende trachea, bronchi e polmoni.

Naso.

Il naso è costituito dal naso esterno e dalle cavità nasali.

È il punto di passaggio per l’aria. Qui l’aria viene purificata grazie alle vibrisse, strutture che filtrano e

bloccano le particelle con diametro fino a 10 micron presenti nell’aria inspirata, per evitare danni

all’organismo. Inoltre, qui l’aria viene umidificata e riscaldata (vedi introduzione).

Oltre alle vibrisse, nel sistema di depurazione sono coinvolti anche i turbinati (superiore, medio,

inferiore). I turbinati sono sporgenze ossee presenti all’interno delle cavità nasali: l’aria che entra, si

scontra con queste sporgenze che avranno il ruolo di bloccare ulteriori particelle.

È coinvolto nell’odorato. Al di sopra del turbinato superiore, sono presenti terminazioni nervose che

trasmettono impulsi attraverso la lamina cribiforme fino al bulbo olfattivo.

Insieme con i seni paranasali funge da cassa di risonanza per il linguaggio, determinando il timbro

(infatti, quando abbiamo il “naso chiuso” il nostro timbro cambia).

I seni paranasali (2 frontali, 1 sfenoidale, 1 etmoidale e 2 mascellari) sono ripieni di aria e hanno

diverse funzioni:

• Ridurre il peso del cranio, agevolando la postura eretta,

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• Fungere da camera di risonanza, determinando il timbro;

• Proteggere il cervello in caso di trauma frontale.

I seni paranasali sono collegati al naso tramite gli osti. L’ostruzione degli osti a causa di un’eccessiva

produzione di muco determina infiammazione che prende il nome di sinusite.

Il tutto è ricoperto da epitelio ciliato. Le ciglia facilitano il movimento di muco nelle vie aeree

superiori e mantengono pervie le cavità nasali, ripulendole circa ogni 15 minuti.

Faringe.

Il faringe è un tratto in comune con l’apparato digerente, è diviso in 3 porzioni:

1. Rinofaringe: qui risiedono le adenoidi, coinvolte nella difesa contro le infezioni. È collegata

all’orecchio tramite le Tube di Eustachio che hanno il ruolo di mantenere la pressione

nell’orecchio medio uguale alla pressione atmosferica;

2. Orofaringe: inizia nell’ugola e termina nell’epiglottide;

3. Laringofaringe: termina a livello della trachea.

Laringe.

La laringe è definita anche organo della fonazione perché qui risiedono le corde vocali, ovvero

pieghe cartilaginee unite tramite dei muscoli alla parete della laringe stessa. Quando i muscoli si

contraggono, si emette il suono. Il linguaggio, poi, è elaborato dall’area di Broca (centro del

linguaggio).

Trachea.

La trachea è posta anteriormente all’esofago. Qui la componente cartilaginea inizia a diminuire e

sono presenti anelli a forma di C, che presentano un’apertura che consente l’espansione dell’esofago

durante il passaggio del bolo.

Anche qui è presente epitelio ciliato.

La trachea si biforca in due bronchi primari, ogni bronco primario poi si biforca in bronchi secondari,

questi in terziari ecc...

Per ogni diramazione il calibro dei bronchi va diminuendo ma la sezione totale va aumentando.

Così si forma l’albero tracheobronchiale. La resistenza che i dotti offrono al flusso dell’aria va

diminuendo; quindi, la resistenza maggiore si ha nel naso.

Albero tracheobronchiale.

È diviso in due porzioni:

• La zona di conduzione non acinosa;

• La zona respiratoria acinosa.

Nella zona di conduzione non avvengono gli scambi gassosi perché non sono consentiti dalla

morfologia dei tessuti. Qui è presente epitelio ciliato.

Si estende dalla trachea ai bronchioli terminali.

Inoltre, è presente sia muscolatura liscia che cartilagine. La muscolatura liscia controlla il diametro

ed è sotto il controllo del sistema nervoso simpatico e parasimpatico. Questa zona interessa le

prime 17 ramificazioni.

Nella zona respiratoria acinosa, invece, avvengono gli scambi gassosi. Questa zona si estende dai

bronchioli respiratori agli alveoli. Gli alveoli sono strutture a palloncino che aumentano la superficie

di scambio. Al loro interno è presente aria mentre all’esterno presentano parenchima con fibre

collagene. Interessa le ultime 7 ramificazioni. Fisiopatologia dei sistemi | Debora Buttitta

L’unità funzionale del polmone è il segmento bronco polmonare: zona in cui la regione polmonare

riceve da un bronco segmentale.

L’epitelio del tratto superiore dell’apparato respiratorio è un epitelio cilindrico pseudostratificato

ciliato: consiste di un singolo strato di cellule cilindriche che poggiano su una lamina basale.

“Pseudo” perché i nuclei delle cellule sono posti ad altezze diverse dando l’illusione di un epitelio

stratificato.

L’epitelio del tratto respiratorio è pavimentoso piatto, favorisce gli scambi gassosi.

Alveoli.

L'alveolo rappresenta l'unità fondamentale del polmone dove avviene la funzione principale

dell'apparato respiratorio: lo scambio gassoso. Negli alveoli sono presenti:

• Pneumociti di tipo 1: sono le principali cellule coinvolte negli scambi gassosi. Sono cellule

piatte con citoplasma sottile, ideale per la diffusione dei gas.

• Pneumociti di tipo 2: sono cellule cuboidali disposte negli “angoli” dell’alveolo dove

occupano il 2-4% della superficie. Durante lo sviluppo embrionale l’epitelio alveolare è

costituito solo da cellule di tipo II e solo nelle ultime fasi della gestazione si differenziano in

cellule di tipo 1. Producono il surfactant.

• Macrofagi: cellule del sistema immunitario sparse negli alveoli che fagocitano batteri e

materiale organico o inorganico.

• Pneumociti di tipo 3: sono rari e spesso associati a terminazioni nervose, presentano

funzione chemiocettiva, rappresentano i recettori J e, pertanto, sono in grado di rilevare e

segnalare la presenza di eventuali particelle estranee che sono riuscite a penetrare fino alla

superficie respiratoria dell'alveolo.

Lo scambio gassoso avviene negli alveoli grazie a una fitta rete di capillari e alveoli (rete alveolo-

capillare).

Vie di depurazione.

Le vie di depurazione sono:

• Le vibrisse nasali: in cui vengono intrappolate le particelle con diametro fino a 10 micron;

• Il muco: che intrappola le particelle con diametro compreso tra 2 e 10 micron;

• Il BALT: cioè il tessuto linfoide associato ai bronchi che fa parte dell’immunità innata.

Delle vie di depurazione fa parte il sistema di depurazione muco-ciliare, fa parte dell’immunità

innata contro i patogeni.

Questo sistema comprende:

• Lo strato mucoso (gel): il muco è costituito da glicoproteine e Sali disciolti in acqua.

• Il liquido periciliare (sol): prodotto dalle ciglia e consente loro il movimento. È una soluzione

salina che rende il muco meno denso, in sua assenza le ciglia non riescono a muoversi.

• Le ciglia: rappresentano la componente cellulare del sistema, si muovono spingendo il muco

verso il faringe. In questo modo il muco viene espettorato o deglutito.

Il muco è un colloide (miscela in cui particelle microscopiche di una sostanza sono disperse in

un'altra sostanza continua, con dimensioni intermedie tra quelle di una soluzione e di una

sospensione) costituito da proteine glicosilate e di Sali disciolti in acqua. È prodotto da:

• Cellule a calice o goblet cells;

• Cellule di Clara o club cells;

• Cellule mucose e sierose delle ghiandole sottomucose.

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Le goblet cells si trovano frammiste all’epitelio ciliato in un rapporto di 5:1 (ogni 5 cellule ciliate è

presente 1 goblet cell). Nei fumatori queste cellule sono:

• Ipertrofiche: hanno dimensione maggiore;

• Iperplastiche: aumentano in numero.

Questo comporta una maggiore produzione di muco, il quale diventa più viscoso, i patogeni

ristagnano e insorge infiammazione e, nei casi più gravi, bronchite cronica.

Solitamente queste cellule si trovano soltanto nel tratto superiore ma nei fumatori si estendono fino ai

bronchioli più profondi.

Le cellule di Clara, il cui nome deriva dal medico nazista Clara che le scoprì a seguito di esperimenti

sui prigionieri, sono cellule muco-ciliate con attività staminale: sono in grado di differenziarsi in

caso di lesione e ricostituiscono l’epitelio. Presentano, inoltre, attività enzimatica: degradano ciò

che di nocivo è stato introdotto con l’aria. Risiedono nei bronchioli.

Le cellule mucose e sierose delle ghiandole sottomucose si trovano nelle regioni di conduzione

dove è presente la cartilagine.

Sono ipertrofiche e iperplastiche nella bronchite cronica. La secrezione di muco è stimolata dal

sistema nervoso parasimpatico tramite il rilascio di acetilcolina e sostanza P, mentre è inibita

dall’ortosimpatico.

Ogni cellula ciliata presenta circa 250 ciglia di lunghezza compresa tra i 2 e i 5 micrometri.

Presentano la classica struttura microtubulare 9+2:

• 9 coppie di microtubuli periferiche unite da bracci di dineina;

• 1 coppia centrale che consente il movimento, in quanto contiene una ATPasi. Il movimento è

definito metacronismo e consiste in un ritmo bifasico a forma di onda. Le ciglia eseguono

1000 battiti al minuto con un colpo potente in avanti e un ritorno lento.

Le cellule ciliate producono il liquido periciliare (sol) grazie alla presenza di canali ionici.

Il movimento delle ciglia è influenzato da gas irritanti (fumo di sigaretta) e dalla presenza dello strato

acquoso fondamentale per la risalita del muco. Anche quest’ultimo è influenzato dal fumo di

sigaretta perché riduce la produzione di liquido.

A proposito del liquido periciliare, nella cellula epiteliale sono presenti diversi canali.

• + -

Nel versante basolaterale è presente un cotrasportatore Na /Cl neutro (neutro perché le

+ + +

due cariche elettriche sono opposte); una pompa Na /K che trasporta dentro la cellula 2K e

+

verso l’esterno 3Na .

• - - +

Nel versante apicale è presente il canale CFTR da cui esce il Cl . Il Cl nel lume richiama Na

dalla via paracellulare, formando NaCl. Questo richiamerà acqua dalla sottomucosa. Si forma

+

così lo strato sottile di sol, sottile perché viene riassorbito Na tramite i canali ENaC presenti

nel versante apicale.

Alterazioni del canale CFTR sono associate a fibrosi cistica.

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Fibrosi cistica.

La fibrosi cistica è una malattia genetica autosomica recessiva, autosomica perché la mutazione è

a carico di un gene presente sugli autosomi e recessiva perché sono necessarie 2 copie mutate del

gene perché insorga la malattia.

Il gene si trova sul cromosoma 7, braccio lungo, regione 3, banda 1, sottobanda 2 (7q31.2).

È una malattia rara ma tra le malattie rare è la più comune. Ha maggiore incidenza nella popolazione

caucasica. Gli uomini presentano aspettativa di vita più lunga, si pensa ci sia una correlazione con gli

estrogeni, maggiormente presenti nelle donne.

Nella fibrosi cistica si ha un’alterazione del canale CFTR.

Il Canale CFTR è una proteina costituita da 1480 aa, viene sintetizzata dal RE e, nel Golgi, subisce una

modifica post-traduzionale che consiste nella glicosilazione. La proteina glicosilata, poi, viene

trasportata verso la membrana racchiusa in vescicole. Presenta 2 domini transmembrana a 6 eliche e

3 domini citoplasmatici. 2 dei domini citoplasmatici sono NBD (NBD1 e NBD2) che legano 2 molecole

di ATP, questo permette al canale di essere pervio. L’altro dominio citoplasmatico è un dominio

-

regolatore che regola la conduttanza del Cl .

CFTR appartiene alla famiglia delle proteine a cassetta ABC ed è l’unica tra queste a funzionare come

canale ionico per il cloro. La mutazione più frequente è la delta508 che consiste nell’assenza di una

tripletta che codifica per la fenilalanina, di conseguenza il canale funziona male. Il mal

funzionamento del canale comporta un’alterata produzione del liquido periciliare, muco denso,

ristagno di patogeni e infiammazione. Il patogeno che più frequentemente è coinvolto nella FC è

Pseudomonas pruriginosa. Inoltre, il canale CFTR è connesso al canale ENaC: quest’ultimo viene

regolato dal primo tramite inibizione. Se CFTR funziona male allora il canale ENaC non viene inibito e

+

si ha un riassorbimento costante di Na , non si forma NaCl nel lume, non si ha richiamo di acqua dalla

via paracellulare e, dunque, non si formerà liquido periciliare.

La FC è stata classificata in 6 classi in base al tipo di mutazione e alla gravità, dalla più grave alla

meno grave:

1. Classe 1: la proteina CFTR non viene prodotta, è assente, a causa di un codone di stop

prematuro. È la più grave;

2. Classe 2: la maturazione della proteina è difettosa, si ha un peptide più corto. Questo è il

caso della mutazione delta508;

3. Classe 3: la proteina è presente ma mal funzionante;

4. Classe 4: si ha un’alterazione degli aa che costituiscono il poro, qui si può intervenire tramite

somministrazione di farmaci;

5. Classe 5: la proteina è presente ma in quantità ridotta;

6. Classe 6: la proteina è soggetta a turnover accelerato.

La FC è considerata una malattia multiorgano perché il canale CFTR è localizzato in diversi organi,

tra cui polmone e pancreas. Nel pancreas sono presenti cellule acinose che producono enzimi

essenziali per la digestione dei nutrienti, e cellule duttali che producono bicarbonato. + + -

Nel versante basolaterale delle cellule acinose è presente un cotrasportatore di Na , K e 2Cl . Il

cloro entra dentro la cellula tramite questo trasportatore e fuoriesce dal CFTR che si trova nel

versante apicale. Nel lume, il cloro richiama sodio e acqua dalla via paracellulare.

Il cloro, inoltre, entra in scambio col bicarbonato dal versante apicale delle cellule duttali. Questo

bicarbonato è entrato tramite un trasportatore nella porzione basolaterale della cellula duttale

oppure deriva dall’idratazione della CO all’interno della cellula stessa.

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Se il canale degli acini non funziona, non può avvenire la secrezione di bicarbonato.

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Il sintomo più comune della FC è la pelle salata; pertanto, si esegue il test del sudore in cui vengono

applicati due elettrodi: uno contiene pilocarpina, l’altro trasmette una corrente debole di circa 3mA.

La corrente permette l’ingresso della pilocarpina nella ghiandola sudoripara dove stimola, appunto, la

produzione di sudore per circa 5 minuti. Il sudore viene, poi, raccolto tramite garza o carta assorbente

-

in una quantità pari a 50-100 mg, per circa 30 minuti. Dopodiché si valuta la concentrazione del Cl :

• -

Cl < 40 mEq/L allora il test è negativo;

• -

Cl è compreso tra 40 e 60 mEq/L allora l’esito è incerto;

• -

Cl > 60 mEq/L allora il test è positivo.

Si esegue anche uno screening neonatale che consiste nel prelievo di una goccia di sangue per

eseguire il test della tripsina immuno-reattiva, in quanto nei soggetti affetti da FC questa proteina

pancreatica tende ad aumentare. Se il test è positivo, si riesegue dopo un mese, se è di nuovo positivo

si prosegue con il test del sudore o con lo screening genetico.

I soggetti affetti da FC presentano infezioni delle vie aeree ricorrenti a causa del muco denso,

alterazioni strutturali dei polmoni come, ad esempio, enfisema ostruttivo (intrappolamento di aria in

alcune zone del polmone a causa dell’ostruzione parziale di alcuni bronchi) e atelettasia (collasso di

alcuni alveoli che comportano la presenza di zone polmonari addensate).

I pazienti presentano anche scarso peso e scarsa crescita per alterazione