Appunti di Farmacologia generale

Introduzione alla farmacologia

giovedì 21 marzo 2024 10:56

La farmacologia è la scienza che studia i farmaci e le interazioni fra questi e gli

organismi viventi.

Per farmaco si intende ogni sostanza o prodotto utile a modificare o esaminare funzioni

fisiologiche o stati patologici nel tentativo di ottenere benefici per il paziente.

I farmaci sono per lo più molecole organiche nella forma di solidi, liquidi o gas.

Quelli classici sono per la maggior parte elettroliti deboli e di dimensioni variabili

comprese tra 100 e 1000 Dalton.

I farmaci possono avere origine:

Naturale: dal regno animale, vegetale o minerale come per l'insulina, il GH, la

- penicillina G e V, l'atropina, la digossina, il ferro, il calcio…

Sintetica (sintesi di laboratorio)

- Semisintetica: derivati di atropina e scopolamina, di penicilline naturali…

- Biotecnologica

-

Principali branche della farmacologia

La farmacodinamica studia gli effetti biochimici e fisiologici dei farmaci cioè i loro

➢ meccanismi d'azione e le relazioni dose-effetto. Cosa il farmaco fa al corpo.

La farmacocinetica studia il destino del farmaco nell'organismo, cioè i processi di

➢ assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione ed anche l'andamento

temporale della concentrazione del farmaco (ADME). Cosa il corpo fa al farmaco.

Farmacogenetica

➢ Farmacogenomica

➢ Farmacoantropologia

➢ Farmacologia clinica: studia l'efficacia terapeutica e la sicurezza d'uso dei

➢ farmaci tramite studi utili a ottenere le certificazioni che ne consentono la messa

in commercio.

Espressioni della farmacologia clinica:

Farmacovigilanza: studia effetti collaterali/tossici dopo messa in

▪ commercio

Farmacoepidemiologia: studia la distribuzione nella popolazione di

▪ parametri relativi ai farmaci

Farmacoeconomia: studia i rapporti costi-benefici

▪

I farmaci classici sono di origine naturale, sintetica o semisintetica.

I biofarmaci sono organismi o cellule modificate geneticamente, porzioni di acidi

nucleici o geni interi.

Farmaci biotecnologici

I farmaci biotecnologici sono molto più complessi di quelli tradizionali, mimano le

sostanze prodotte dal corpo umano come enzimi, ormoni, anticorpi, acidi nucleici.

Sono realizzati sfruttando cellule in coltura nei bioreattori, oppure direttamente in

organismi modificati (transgenici). Vengono poi purificati e devono quasi sempre essere

somministrati tramite iniezione.

Data la complessità dei farmaci biotecnologici, la loro produzione richiede un alto

Farmacologia Pagina 1

Data la complessità dei farmaci biotecnologici, la loro produzione richiede un alto

monitoraggio e un notevole controllo qualità: in media per ogni prodotto biotecnologico

sono richiesti 250 test.

Il materiale di partenza ed il complesso processo produttivo comportano una maggiore

difficoltà nella riproduzione esatta di una molecola biologica.

Il biofarmaco viene usato a scopo diagnostico o terapeutico e si ottiene da una fonte

biologica ingegnerizzata. Sono molecole molto più grandi e complesse rispetto ai

farmaci classici, in oltre agiscono a livello extracellulare (i classici a livello

intracellulare).

Farmaco biosimilare

Prodotto biotecnologico simile ma non uguale al medicinale originale (corrispondente

del generico farmaco tradizionale).

Esiste una differenza fondamentale tra generico e biosimilare:

Il generico è la copia di un farmaco di sintesi chimica il cui processo è

- standardizzato e costantemente riproducibile grazie alle metodiche analitiche

attualmente disponibili;

Il biosimilare, invece, si ottiene da un processo produttivo biotecnologico che

- presenta, nelle varie fasi, un certo grado di variabilità tale per cui non è una copia

esatta del prodotto originale.

Effetto farmacologico

È ciò che deriva dall'interazione tra farmaco ed organismo e può essere di tipo :

terapeutico o primario, che è l'effetto ricercato tramite la somministrazione;

- collaterale o secondario, che è l'effetto indesiderato che può essere:

- Non nocivo

> Nocivo (reazione avversa)

> Farmacologia Pagina 2

Interazioni farmaco-recettore

giovedì 21 marzo 2024 15:27

Come agiscono i farmaci?

Tramite azioni:

Non specifiche che avvengono tramite meccanismi chimici e fisici di base (es.: azione

- osmotica, antiacida, chelante, acidificante, alcalinizzante, antiossidante…);

Specifiche che avvengono tramite un recettore.

-

Recettore in generale

Qualsiasi molecola a cui si lega il farmaco dando origine ad eventi biologici base della sua azione

farmacologica.

Accettore

Molecola a cui il farmaco si lega senza scaturire alcun effetto farmacologico.

Natura dei recettori

I recettori possono essere:

Proteine

- Lipidi

- Glucidi

- Acidi nucleici

- Piccole molecole, come gli stessi farmaci riconosciuti da anticorpi

-

Recettore in farmacologia

Proteina di membrana o intracellulare a cui si lega il farmaco provocando effetti intracellulari che

sono alla base dell'effetto farmacologico.

Come si valuta l'interazione farmaco-recettore?

Attraverso studi di binding che si basano su parametri come la costante di dissociazione, la densità

dei siti, le costanti cinetiche…

Studio di binding (o di legame)

È un tipo di studio che si effettua per capire se la molecola è in grado di legarsi a un certo recettore

e con quale affinità. Si somministra ai recettori un ligando radioattivo e si incuba il tutto per un

determinato tempo a temperatura controllata in modo da raggiungere l'equilibrio. Si elimina il

ligando radioattivo in eccesso per filtrazione. Nell'ambiente dell'esperimento si aggiunge un liquido

di scintillazione che permette di osservare la presenza di radioligando associato al recettore.

Studi funzionali

Sono studi che analizzano cosa accade dopo che si è formato il legame farmaco-recettore, cioè

l'effetto, e quanto è affine il farmaco al recettore stesso. Questi studi si svolgono in colture cellulari,

nei tessuti e nell'organismo intero.

Costante di dissociazione

La reazione essendo reversibile possiede una costante di equilibrio K

Dove è definita costante di associazione o affinità e indica quanto la reazione è spostata verso la

formazione del complesso RX (o quanto è spostata verso i reagenti).

Come indice di affinità però si usa più spesso l'inverso di , ovvero , che è la costante di

dissociazione del complesso RX basata sulla reazione inversa.

Densità dei siti

Numero massimo di siti di legame presenti per cellula

Si indica con o .

Il numero di siti coincide col numero massimo di molecole di ligando solo se ogni recettore è legato

ad una sola molecola di ligando, cioè se ogni recettore possiede un solo sito di legame.

Costanti cinetiche

Sono le costanti di velocità della reazione diretta, , e della reazione inversa, , per le quali

vale la relazione:

Le costanti cinetiche regolano i tempi di interazione farmaco-recettore, infatti indica il tempo

necessario per raggiungere l'equilibrio nella reazione diretta e indica il tempo di permanenza

del legame.

Farmaci agonisti e antagonisti

Un farmaco è agonista se legandosi a un recettore determina una risposta biologica, cioè

➢ Farmacologia Pagina 3

Un farmaco è agonista se legandosi a un recettore determina una risposta biologica, cioè

➢ attiva una cascata di eventi intracellulari.

Un farmaco è antagonista se pur legandosi a un recettore non determina nessuna risposta

➢ biologica, cioè non attiva alcuna cascata di eventi intracellulari.

Attività intrinseca

Un agonista a un recettore e produce una risposta biologica in base alla sua concentrazione,

all'affinità per il recettore e quindi alla frazione di recettori occupati. Però l'attività intrinseca di un

farmaco è un ulteriore fattore che determina la capacità di attivare totalmente o in parte il

recettore. Infatti i farmaci possono essere suddivisi in categorie secondo la loro attività intrinseca e

i valori di (effetto massimo) che ne derivano.

Dalle slides di lezione:

Farmaci agonisti parziali

Gli agonisti parziali hanno attività intrinseca maggiore di 0 e minore di 1: .

Anche occupando tutti i recettori disponibili non possono raggiungere la pari a quella di un

agonista totale. Però un agonista parziale può avere un'affinità maggiore, minore o equivalente per

un recettore rispetto a un agonista totale. Un agonista parziale può agire da tale nei confronti di un

agonista totale andando ad occupare sempre più recettori dell'agonista totale grazie alla sua

maggiore affinità facendo ridurre il valore E fino a quello dell'agonista parziale.

Farmaci agonisti inversi

I recettori non legati sono inattivi e richiedono l'interazione con l'agonista per assumere la

conformazione attiva. Tuttavia alcuni recettori vanno incontro a una conversione spontanea della

sua forma R in R* (forma attiva) anche in assenza dell'agonista. Gli agonisti inversi, al contrario

degli agonisti totali, convertono i recettori attivi R* in R e stabilizzano i recettori nella forma

inattiva R. Ciò riduce il numero di recettori attivati a un livello inferiore a quello osservato in

assenza di farmaco. Si deduce quindi che gli agonisti inversi hanno un'attività intrinseca minore di

0, invertono lo stato di attivazione del recettore e esercitano un effetto contrario a quello degli

agonisti.

Farmaci antagonisti competitivi

Esistono due tipi di farmaci antagonisti competitivi: i sormontabili (reversibili) e gli

insormontabili (irreversibili):

L'antagonista sormontabile interferisce sul legame tra recettore e agonista e mantiene il

➢ recettore nello stato inattivo R. Un aumento di concentrazione dell'agonista però permette di

superare l'inibizione. L'effetto dell'antagonista competitivo è quello di spostare verso destra la

curva dose-risposta dell'agonista facendo aumentare la ma senza far variare la .

L'antagonista insormontabile (non competitivo) si lega tramite legami covalenti al sito attivo

➢ del recettore, riducendo in modo permanente il numero di recettori disponibili per l'agonista.

Un antagonista irreversibile causa una diminuzione della , ma non modifica la . In

questo caso l'aumento di concentrazione dell'agonista non riesce a contrastare l'azione

dell'antagonista insormontabile.

Indice di potenza del farmaco antagonista

In presenza di questo antagonista è necessario raddoppiare la concentrazione di agonista per avere

lo stesso effetto.

Farmaci antagonisti allosterici

L'antagonista allosterico si lega al sito allosterico del recettore, un sito differente da quello a cui si

lega l'agonista, e previene l'attivazione del recettore da parte dell'agonista. Anche in questo caso si

ha una diminuzione della , ma non si ha una modifica della .

Farmacologia Pagina 4

Farmaci antagonisti funzionali (o fisiologici)

L'antagonista funzionale può agire su un recettore completamente diverso da quello su cui agisce

l'agonista, innescando effetti funzionalmente opposti che contrastano l'azione dell'agonista.

Relazione concentrazione-effetto o dose-risposta

Dalla relazione tra la concentrazione del farmaco e l'effetto prodotto si ottiene il grafico della

curva concentrazione-effetto o dose-risposta.

L'analisi della curva concentrazione-effetto permette di ottenere informazioni sull'interazione tra

farmaco e recettore mettendo in evidenza fenomeni come:

Esistenza di farmaci qualitativamente uguali ma quantitativamente diversi

- Esistenza di agonisti, agonisti parziali, agonisti inversi e antagonisti

-

Definizione di potenza

La potenza definisce la quantità di farmaco necessaria per determinare una quantità di effetto.

Si esprime come la concentrazione di farmaco che determina il 50% della risposta massima e si

indica con (concentrazione efficace 50).

Se si esprime la potenza in un grafico, ovvero l'effetto del farmaco in funzione della sua

concentrazione, si ottiene una curva che più è spostata verso sinistra lungo l'asse delle ascisse, più è

potente il farmaco a cui è riferita.

Per comodità si esprime col parametro in base alla seguente equazione:

Definizione di efficacia

L'efficacia è l'entità della risposta a un farmaco quando interagisce con un recettore e dipende dal

numero di complessi farmaco-recettore RX e dall'attività intrinseca del farmaco.

L'efficacia massima E presuppone che tutti i recettori siano occupati dal farmaco e che non si

max Farmacologia Pagina 5

L'efficacia massima E presuppone che tutti i recettori siano occupati dal farmaco e che non si

max

verifichino incrementi della risposta per somministrazioni aggiuntive.

Se si esprime l'efficacia in un grafico, ovvero l'effetto di un farmaco in funzione della sua

concentrazione, si ottiene una curva che più si espande verso l'alto più è efficace il farmaco a cui è

riferita.

Teoria di Clark o teoria dell'occupazione

Questa teoria ipotizza che l'effetto di un farmaco sia proporzionale al grado di occupazione dei

recettori e quindi alla concentrazione del complesso farmaco-recettore. L'effetto massimo pertanto

si otterrà quando tutti i recettori saranno occupati.

Clark però si accorse che esistevano farmaci che, pur occupando tutti i recettori, provocavano un

effetto minore di altri o addirittura non ne provocavano per niente. In oltre notò che spesso la curva

dose-risposta e la curva di interazione farmaco-recettore non coincidevano.

Teoria di Ariens o dell'efficacia o dell'attività intrinseca

L'esistenza degli agonisti parziali e degli antagonisti contraddicono la teoria dell'occupazione,

quindi venne proposta una nuova teoria che propone due proprietà distinte dei farmaci:

l'affinità per il recettore

- l'attività intrinseca

-

Sempre secondo questa teoria, l'effetto di un farmaco è direttamente proporzionale alla formazione

del complesso farmaco-recettore moltiplicato per un fattore α detto attività intrinseca il cui valore

varia da 0 a 1.

α = 0 per gli antagonisti

α = 1 per gli agonisti

0 < α < 1 per gli agonisti parziali.

Teoria del doppio stato di Leff

Molti recettori hanno una certa capacità di suscitare un segnale anche in assenza del ligando, cioè si

trovano nello stato R* senza essersi legati ad un farmaco. Questi recettori sono detti

costitutivamente attivi. Ci si è resi conto che questi recettori, che sembravano inattivi nello stato R,

in realtà si trovavano nello stato R* senza ligando e che quindi l'arrivo del ligando non provocava il

passaggio dallo stato R allo stato R*, ma semplicemente rendevano più evidente lo stato R*. L'effetto

di questi recettori attivi è detto effetto basale o attività basale.

Sulla base di questa scoperta nasce la teoria del doppio stato di Leff che stabilisce che i recettori

esistono in due stati possibili, quello inattivo R e quello attivo R* che sono in equilibrio tra loro. In

condizioni basali l'equilibrio è nettamente spostato verso R, quindi la presenza di R* è minima e

difficilmente rilevabile. Nel caso dei recettori mutati nello stato R* l'equilibrio è spostato verso la

forma R*, pertanto è osservabile un effetto biologico rilevante anche in assenza di ligando.

Adattamento recettoriale come risposta al farmaco

La somministrazione continua o ripetuta di un agonista o antagonista può portare a cambiamento

della capacità di risposta del recettore. Questo si desensibilizza all'azione del farmaco quando è

eccessivamente stimolato da un agonista e ciò è dovuto alla fosforilazione del recettore che lo rende

non responsivo.

In oltre i recettori possono essere internalizzati nella cellula diventando così non disponibili

all'interazione col farmaco, questo fenomeno prende il nome di down-regulation.

L'esposizione ripetuta di un recettore all'antagonista determina invece l'up-regulation dei

recettori, cioè l'inserzione di nuovi recettori di riserva nella membrana cellulare così da rendere la

cellula più sensibile all'attività degli agonisti e più resistente all'attività degli antagonisti.

La desensitizzazione è caratterizzata da:

Riduzione dell'affinità recettore-agonista;

- Riduzione della capacità di trasduzione;

- Farmacologia Pagina 6

Riduzione della capacità di trasduzione;

- Stato conformazionale del recettore a canale in stato chiuso (?);

- Riduzione del numero di recettori sulla membrana (down regulation).

-

Per i recettori canale il fenomeno della desensitizzazione si manifesta attraverso la perdita della

capacità di regolare lo stato di apertura del canale ionico.

La desensitizzazione è alla base di alcuni processi che portano alla tolleranza ai farmaci.

Note

Un farmaco selettivo è un farmaco per il quale esistono concentrazioni o dosi alle quali si lega

soltanto ad un tipo o sottotipo recettoriale.

Farmacologia Pagina 7

Maneggevolezza dei farmaci

domenica 24 marzo 2024 18:00

Relazioni dose-risposta quantali

È una relazione dose-risposta tra la dose del farmaco e la percentuale di popolazione che risponde a

quella dose. È detta quantale perché per ogni individuo l'effetto si manifesta oppure no.

Maneggevolezza

Un farmaco si considera maneggevole quando modificando le dosi non si hanno effetti collaterali

rilevanti. L'indice terapeutico è un indice di maneggevolezza di un farmaco.

Indice terapeutico

L'indice terapeutico di un farmaco è il rapporto tra la dose che provoca tossicità