Appunti di Endocrinologia

Starling

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IL SISTEMA ENDOCRINO secure agiscono

sangue

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L’endocrinologia nasce nel 1849 con l’esperimento di Berthold, con il quale egli dimostrò l’esistenza di target

su

sostanza che agiscono in assenza di una connessione diretta con l’organo bersaglio: gli ormoni. Vicini

sente

Esperimento: la castrazione di polli prepuberi e la ri-collocazione dei testicoli nella loro cavità addominale, ad

Persone

permetteva comunque lo sviluppo del pollo in gallo. songe

ORMONI

Definizione di Bayliss e Starling: gli ORMONI sono sostanze chimiche, prodotte da tessuti specifici, secrete

e trasportate attraverso il sangue e che agiscono su organi bersaglio.

Ma ci sono sostanze con azione ormonale che presentano delle eccezioni. Queste possono:

• Essere secrete da cellule specializzate non organizzate in ghiandole endocrine;

potentissim

gliorm

• Essere secrete e rilasciate non nel sangue; Sono

.

• Agire sul target molto vicini (NON vanno in circolo). difficili misurare

da

Gli ormoni sono difficili da misurare e sono estremamente potenti (una piccolissima variazione determina

un quadro clinico), vengono rilasciati ovunque ma agiscono solo dove trovano i propri recettori. avunque

rilasciati liverio

FUNZIONI GENERALI DEL SISTEMA ENDOCRINO a

agiscono

1) RIPRODUZIONE recettore

proprio

del

a. P ubertà, comportamento sessuale, fertilità:

▪ Ormoni ipofisari (LH, FSH)

▪ Steroidi sessuali (estrogeni e androgeni)

▪ Neurotrasmettitori e catecolamine (eccitazione, piacere e attrazione sessuale).

b. Gravidanza, parto, allattamento:

▪ Ormoni placentari (soprattutto hCG e gli estrogeni)

▪ Ossitocina

▪ Prolattina

▪ Inibine/attivine (controllano a feedback la secrezione di LH ed FSH)

▪ Relaxina (rilascia il tessuto muscolare uterino)

Azioni:

• Sviluppo caratteri sessuali maschili e femminili

• Sviluppo degli organi sessuali secondari

• Pubertà

• Gametogenesi

• Desiderio e l'attività sessuale

• Gravidanza, il parto e l’allattamento

CRESCITA

2) – staturale ma anche cellulare e tissutale

▪ Ormoni della crescita (GH)

▪ Ormoni tiroidei

▪ Ormoni sessuali: estrogeni e androgeni

▪ Fattori di crescita

NUTRIZIONE

3) : introduzione e consumo energetico

Influenzano senso di fame, sazietà e il metabolismo tissutale.

▪ Insulina

▪ Leptina: prodotta dal tessuto adiposo

▪ Grelina: prodotta dallo stomaco, stimola la produzione di GH

▪ Altri ormoni gastrointestinali

▪ Peptidi del sistema nervoso centrale: regolano il senso di fame e di sazietà

▪ Ormoni tiroidei: importanti per il metabolismo delle cellule 1

4) GLICEMIA

▪ Insulina: unico ipoglicemizzante (↑ lipogenesi, ↑ sintesi proteica, ↑ glicogenosintesi)

▪ Glucagone (↑ gluconeogenesi, ↑ glicogenolisi);

▪ Catecolamine (↑ glicogenolisi, ↑ lipolisi)

▪ Glucocorticoidi: (↑ gluconeogenesi); Iperglicemizzanti

▪ GH (↑ lipolisi, risparmio di glucosio e crescita corporea);

▪ Ormoni tiroidei: (↑ glicogenolisi, ↑lipolisi, oltre che la respirazione cellulare).

5) REGOLAZIONE BILANCIO IDRICO, SALINO E PRESSIONE ARTERIOSA

Equilibrio ionico, carico di liquidi, vasodilatazione, vasocostrizione, frequenza cardiaca

▪ Vasopressina o ormone antidiuretico (ADH):

- Riassorbimento renale di acqua e piccola azione su glicogenolisi

- Stimola sintesi e secrezione di aldosterone,

- Stimola la vasocostrizione;

▪ Renina, Angiotensina, Aldosterone: stimola riassorbimento renale di Na e acqua;

▪ Ormone natriuretico atriale: stimola la natriuresi (antagonista dell'angiotensina II);

▪ Catecolamine;

▪ Endoteline: vasocostrizione e crescita di cellule muscolari lisce all’interno delle pareti dei vasi;

▪ Ossido nitrico (NO): potente vasodilatatore, inibisce aggregazione piastrinica.

6) REGOLAZIONE DEL CALCIO E DEL FOSFORO

Ca: funzione strutturale (osso), trasmissione neuro-muscolare

P: sintesi ATP e acidi nucleici, fosforilazione (trasduzione del segnale)

▪ Vitamina D: nella sua forma attivata è un ormone (stimola assorbimento intestinale Ca)

▪ PTH – paratormone: ipercalcemizzante, attiva riassorbimento osseo.

▪ Calcitonina: ipocalcemizzante, inibisce riassorbimento osseo.

7) TROFISMO DEI TESSUTI E DELLE GHIANDOLE ENDOCRINE

▪ ACTH: trofismo surrene – sintesi e secrezione di glucocorticoidi;

▪ LH e hCG (in caso di gravidanza): sintesi e secrezione di progesterone e testosterone (in

entrambi i sessi, nella donna il testosterone serve a produrre gli estrogeni);

▪ FSH: sintesi di estrogeni e sviluppo dei gameti;

▪ TSH: trofismo tiroide – sintesi e secrezione degli ormoni tiroidei;

▪ Ormone MSH (prodotto di scarto dell’ACTH): trofismo melanociti – pigmentazione cutanea;

8) NEUROTRASMISSIONE

▪ Noradrenalina (o norepinefrina): risposta acuta allo stress;

▪ Dopamina: inibisce la prolattina

▪ Acetilcolina: contrazione muscolare involontaria

▪ Glutammato: neurotrasmissione stimolatoria

▪ GABA, glicina e serotonina: neurotrasmissione inibitoria e atteggiamenti psicocomportamentali

NATURA CHIMICA DEGLI ORMONI

Gli ormoni possono essere:

1. Derivati da un aminoacido (tirosina, istidina e triptofano)

2. Piccoli peptidi (es. TRH) o grosse proteine (es. hCG)

3. Derivati da lipidi

4. Derivati da nucleotidi o oligosaccaridi

5. Derivati da un gas (es: ossido nitrico) 2

Gli ormoni possono essere classificati anche in base alla loro natura:

➢ ORMONI IDROFILICI: in genere sono peptidi, NO bisogno di proteine veicolanti, emivita corta,

recettore sulla membrana plasmatica e agiscono tramite secondi messaggeri.

➢ ORMONI IDROFOBICI: sono gli steroidi e gli ormoni tiroidei. NO immagazzinati, sempre bisogno di

proteine di legame per essere trasportati nel siero, lunga emivita, recettori citoplasmatici o nucleari

e meccanismo di azione diretto a livello del DNA.

MECCANISMO D’AZIONE DEGLI ORMONI

Da un punto di vista chimico-biologico, gli ormoni sono TUTTI regolatori della trascrizione genica.

ORMONI STEROIDEI (ES. ANDROGENI)

Sono ormoni idrofobici.

- Circolano nel sangue legati ad una proteina di trasporto (SHBG)

- Ingresso nella cellula (SHBG rimane fuori)

- Metabolizzati a DHT.

- DHT (pre-ormone) lega il recettore citoplasmatico degli androgeni, che in assenza dell’ormone

sarebbe bloccato dal legame con una HSP (heat shock protein)

- Dimerizzazione del recettore, localizzato sul cromosoma X → nei maschi, avendo una sola X, le

mutazioni inattivanti del recettore degli androgeni si manifestano sempre, nelle donne NO.

- Trasporto del complesso ormone-recettore nel nucleo

- Complesso ormone-recettore agisce come fattore di trascrizione, stimolando la produzione di un

mRNA specifico testosterone dipendente, ad esempio il PSA (Prostat Specific Antigen).

Tutti i recettori degli ormoni steroidei hanno una struttura molto simile:

• Porzione che lega l’ormone

• Porzione che lega DNA, DNA binding domain – molto simile e molto fissa,

• Parte più variabile: porzione N-terminale, che ne conferisce la specificità.

ORMONI TIROIDEI

- T4 è un pre-ormone

- T3 (triiodotironina): ormone attivo; lega recettore per gli ormoni tiroidei, che dimerizza con RXR per

poi legare responsive element degli ormoni tiroidei e attivare la trascrizione.

ORMONI GLICOPROTEICI (FSH, TSH e ACTH)

Non agiscono direttamente sul DNA; intervengono tramite la trasmissione di segnale a livello intracellulare.

- Legame con recettore GPCR (collocato su superficie cellulare)

- Attivazione vie di trasduzione, principalmente AMPc (che si attiva per primo, successivamente

possono attivarsene anche altre → es. GRK, β-arrestina, ERK 1 e 2)

- Cascata di fosforilazioni

- Attivazione fattori di trascrizione

I recettori delle gonadotropine per questa via dell’AMP ciclico stimolano la steroidogenesi e i cambiamenti strutturali

delle cellule, ma danno anche dei segnali pro-apoptotici (es: presenza di cAMP in eccesso).

INSULINA

- Legame con recettore tirosinchinasico

- Cascata di fosforilazione

Azione: crescita cellulare, sintesi proteica, sintesi di glicogeno e trasporto di glucosio mediante la

produzione dei canali GLUT4, per cui i tessuti target dell’insulina fanno entrare glucosio nella cellula.

FEEDBACK – per mantenere l’omeostasi (l’equilibrio).

Esempio 1: REGOLAZIONE DELLA GLICEMIA

- Se aumenta troppo la glicemia, viene secreta l’insulina, che la riduce.

- Se la glicemia si abbassa viene secreto il glucagone o una serie di altri ormoni. 3

Esempio 2: REGOLAZIONE DELLA CALCEMIA

- Se la calcemia si eleva viene prodotta la calcitonina dalle cellule C della tiroide che ha un effetto ipo-

calcemizzante (inibisce il riassorbimento del calcio e ne favorisce il deposito nelle ossa)

- Se la calcemia si abbassa viene prodotto l’ormone paratiroideo (PTH) dalle paratiroidi che ha un’azione iper-

calcemizzante (aumenta il riassorbimento del calcio livello di intestino, ossa e rene)

È fondamentale che la calcemia rimanga del range di normalità affinché non si presentino tetanie e paralisi, legate al

cattivo funzionamento della trasmissione neuromuscolare. L’altro ormone che interviene è la vitamina D, che, se

manca, determina un iperparatiroidismo secondario.

Tipi di feedback:

1. LUNGO: ghiandola periferica inibisce l’ipofisi e l’ipotalamo (feedback negativo) tramite l’ormone.

2. CORTO: ipofisi produce un ormone che stimola la ghiandola periferica e inibisce l’ipotalamo;

3. ULTRA-CORTO: l’ipotalamo inibisce sé stesso.

FEEDBACK NEGATIVO

Ipofisi stimola ghiandola periferica che, a sua volta, produce ormone che inibisce ipofisi e ipotalamo

Esempio: testosterone in circolo, prodotto dal testicolo, mantiene un controllo negativo a livello di ipotalamo e ipofisi

sulla ulteriore produzione di LH. → Nell’ipogonadismo primario il testicolo non produce testosterone e quindi le

gonadotropine saranno aumentate. Nell’ipogonadismo secondario, invece, l’ipofisi non produce le gonadotropine che

risulteranno basse: si ha di conseguenza ipogonadismo.

FEEDBACK POSITIVO

Il feedback positivo identifica un’azione che, una volta partita, non si riesce a fermare.

Esempio 1: PARTO – la testa del feto spinge sulla cervice e questa spinta attiva un riflesso nervoso, trasmesso al

cervello che stimola la ghiandola ipofisaria a produrre ossitocina che determina un aumento delle contrazioni uterine.

Più aumentano le contrazioni uterine, più la testa del feto spinge sulla cervice uterina, più aumenta l’ossitocina.

Esempio 2: ALLATTAMENTO – viene innescato da una serie di fattori, dopo di che è il succhiamento del capezzolo da

parte del bambino che mantiene, tramite un arco riflesso nervoso, la secrezione di PRL.

FEEDBACK CICLO-DIPENDENTE

Cambiamento dell’azione (da feedback negativo a positivo) cambiando il punto dove si agisce.

Esempio: Nella donna gli estrogeni esercitano un effetto di feedback:

- Negativo: per la maggior parte del tempo del ciclo mestruale

a

- Positivo: nella 2 parte della fase follicolare (nei giorni 12-14); in quel momento, infatti, devono stimolare

l’ipotalamo a produrre GnRH e l’ipofisi a produrre LH poiché deve avvenire l’ovulazione.

RITMI BIOLOGICI

RITMI CIRCADIANI (~24 ore)

• Melatonina (che NON è un ormone) viene secreta in modo particolare con il buio.

• Cortisolo/testosterone: massimo al mattino alle 8:00 ed è minimo la sera, alle 23:00-24:00

• GH e prolattina: secreti soprattutto durante il sonno.

• Aldosterone ha un picco postprandiale.

RITMO INFRADIANO (< 24 ore)

• LH: di norma si hanno picchi di LH (ogni 2 ore) perché anche il GnRH viene secreto in forma di

picchi; la kisspeptina prodotta dai neuroni KNDy ipotalamici ha un firing pulsatile sui neuroni

ipotalamici produttori di GnRH

• FSH: secrezione più costante rispetto a LH.

Dare il GnRH o un analogo del GnRH in modo continuo, impedisce la secrezione di LH perché il recettore del

GnRH si desensibilizza; questo viene sfruttato in terapia allo scopo di abbassare il testosterone e gli

estrogeni; inibendo la pulsatilità delle gonadotropine, le gonadi non rispondono più. 4

RITMO ULTRADIANO (> 24 ore)

Es. ciclo mestruale.

Per capire se c’è ovulazione si misura progesterone in fase luteale (19-23 giorno): se è alto la donna ovula. Non si

usano i livelli di estradiolo (o LH) perché variano molto se misurati in fase follicolare (es. giorno 3) o in giornata 13-14.

RITMI CIRCANNUALI (~1 anno)

Es: ritmo circannuale del TSH.

PATOLOGIA GENERALE ENDOCRINA

Caratterizzata da un’eccessiva o una carente azione ormonale.

CAUSE DI ECCESSIVA AZIONE ORMONALE

1. IPERFUNZIONE GHIANDOLARE PRIMARIA: problema a carico della ghiandola stessa;

2. IPERFUNZIONE GHIANDOLARE SECONDARIA o TERZIARIA: problema a monte della ghiandola;

3. PRODUZIONE ECTOPICA DI ORMONI: tessuto comincia a produrre ormoni a seguito di un processo di

diversificazione tissutale a partire da cellule staminali presenti nel tessuto per errato differenziamento;

4. RIDOTTO CATABOLISMO: ormone NO catabolizzato, si accumula e quindi dà segni di eccesso;

5. LIBERAZIONE PASSIVA DI ORMONI: in caso di lisi del tessuto endocrino (es: infezione – tiroidite acuta).

6. CAUSE IATROGENE O FACTITIAE: in coloro che assumono ormoni dall’esterno (doping)

7. DIFETTI DELLA BIOSINTESI ORMONALE: responsabili sia di eccessiva azione ormonale che di carente

azione ormonale (es: l’ormone a valle va in difetto mentre quello a monte si accumula).

CAUSE DI IPER-RISPOSTA

1. IPERSENSIBILITÀ PERIFERICA: sono patologie recettoriali (i recettori funzionano in eccesso); ;

2. MALATTIE AUTOIMMUNI: auto-anticorpi che mimano l’ormone stimolando i recettori (es. Basedow)

3. SPILLOVER SPECIFICITY: alcuni ormoni agiscono anche su recettori di altri ormoni, in caso siano simili

Esempi:

- L’ACTH in eccesso (es. microcitoma polmonare o Morbo di Addison) agisce anche sul recettore dell’α-MSH →

iperpigmentazione cutanea.

- Nel diabete mellito gestazionale, il feto risponde all’iperglicemia della madre aumentando la propria

produzione di insulina che, essendo un fattore di crescita, agisce sul recettore di IGF-1 → macrosomia fetale.

- L’eccesso patologico di GH (acromegalia) può provocare galattorrea tramite l’azione sul recettore di PRL.

- Elevati livelli di hCG (nel coriocarcinoma o nel 1° trimestre di gravidanza) può agire anche sul recettore del

TSH provocando ipertiroidismo.

- Nella sindrome di Morris, patologia da difetto del recettore degli androgeni, i soggetti 46XY hanno fenotipo

femminile (sviluppo mammario) perché, a causa del difetto del recettore, il testosterone è molto elevato

(mancanza feedback negativo) e finisce per agire sul recettore degli estrogeni.

4. IPERATTIVAZIONE VIA AMPc: malattie genetiche che rendono la via attiva indipendentemente dalla

stimolazione ormonale → fenotipo come da iperattivazione ormonale, anche se di fatto non lo è.

Esempi:

- Mutazioni attivanti GPCR (recettori ACTH, TSH…): adenomi tiroidei iperfunzionanti, tumore a cellule di Leydig

- Mutazioni attivanti Gsα: adenomi GH secernenti, sindrome di McCune-Albright

- Mutazioni attivanti R1A (subunità di PKA): complesso di Carney (tumori multipli e iperattivazione ormonale)

- Mutazioni inattivanti PDE11A: adenomi e carcinomi surrenalici.

CAUSE DI CARENTE AZIONE ORMONALE

1. IPOFUNZIONALITÀ GHIANDOLARE PRIMARIA: problema a carico della ghiandola stessa

2. IPOFUNZIONALITÀ GHIANDOLARE SECONDARIA o TERZIARIA: problema a monte della ghiandola

3. DIFETTI DELLA BIOSINTESI ORMONALE: alterazione enzima, accumulo substrato e carenza di prodotto;

4. RESISTENZA ALL’AZIONE DELL’ORMONE: il recettore down regolato o mutato = tessuto non risponde;

5. RIDUZIONE DELL’ATTIVITÀ BIOLOGICA DELL’ORMONE: es. diabete mellito di tipo 2;

6. MALATTIE AUTOIMMUNI: AutoAb bloccano i recettori (es: tiroidite autoimmune di Hashimoto);

7. IATROGENE: asportazione ghiandola (es. tiroidectomia → ipotiroidismo). 5

CARATTERISTICHE GENERALI DELLE MALATTIE ENDOCRINE

Le PATOLOGIE ENDOCRINE sono comuni (~ 20% popolazione), croniche con tendenza a recidivare e ad

insorgenza graduale con segni e sintomi aspecifici.

Parlando di inappetenza e anoressia: le principali cause endocrine sono il morbo di Addison, la chetoacidosi diabetica e

l’ipercalcemia. Oltre a queste, però, bisogna considerare anche malattie non endocrine.

Caratteristiche generali:

• Possono coinvolgere più sistemi;

• Aumentano il rischio di mortalità per complicazioni sistemiche;

• Possono modificare caratteristiche somatiche, psichiche e sessuali, condizionando la vita di relazione.

• Possono avere predisposizione genetica e sono condizionate dall’ambiente.

IPOFISI

ANATOMIA DELL’IPOFISI

L’ipofisi si colloca all’interno della sella turcica dell’osso sfenoide. È circondata dal liquor e ricoperta dal

diaframma della sella, una specializzazione della dura madre e si trova subito al di sotto dell’ipotalamo.

Ha le dimensioni di un’arachide.

Rapporti dell'ipofisi:

• Superiormente: chiasma ottico (5), coinvolto in tutti i

processi espansivi dell’ipofisi.

• Inferiormente: pavimento della sella turcica/seno sfenoidale

• Lateralmente: seni cavernosi, attraversati da: carotide

interna, nervi cranici (III, IV, VI, V)

SVILUPPO EMBRIONALE

• Neuroipofisi (ipofisi posteriore): deriva dal diencefalo;

produce ADH e ossitocina<