Appunti di Chimica organica 2

Eterocicli

Gli eterocicli sono tantissimi, come ad esempio la piperidina o il THF (tetraidrofurano). Se confrontiamo questi eterocicli con la loro forma aperta, vediamo che il fatto di essere ciclica conferisce all’ammina più nucleofilia e più basicità; mentre gli eterocicli ossigenati come il THF aumentano l’elettrofilia.

Eterocicli più importanti

• Diossano
• Morfolina

Gli eterocicli come la pirrolidina sono dei buoni nucleofili; infatti, la pirrolidina può reagire con le aldeidi per dare le enammine.

Basicità delle ammine

Per quanto riguarda la basicità delle ammine alifatiche, quelle secondarie sono più basiche delle terziarie, che sono più basiche delle primarie (II > III > I) perché, quando vengono protonate in ambiente acquoso, subiscono una migliore solvatazione rispetto alle terziarie, poiché l’ingombro sterico delle secondarie è minore. Operando in solventi non acquosi, rimane la basicità: III > II > I.

Per quanto riguarda le ammine aromatiche, invece, la basicità è: I > II > III. Esse sono tutte meno basiche dell’ammoniaca e delle ammine alifatiche perché il doppietto elettronico è delocalizzato nell’anello aromatico e quindi è meno disponibile sull’azoto per legare il protone.

Ammine cicliche

Ammine cicliche 2° e 3° sono molto più nucleofile rispetto alle alifatiche. Ci sono anche cicli a 3 termini come l’arizidina, che è un equivalente dell’epossido ed infatti subisce l’attacco da parte di un nucleofilo e può essere aperto perché è cineticamente instabile e molto reattivo; infatti, le arizidine vengono usate anche come antitumorali. Con l’arizidina non è possibile fare risonanza.

Cicli e reattività

• Cicli a 4 termini come i beta-lattami (come l’azetidina)
• I beta-lattami si possono chiamare anche azetidinone se si ha il carbonile

Anche qui il doppietto elettronico non è coniugato con l’ossigeno e quindi sono molto reattivi.

Nomenclatura

Per i composti che contengono l’ossigeno, la nomenclatura è:

• Ossirano: Ciclo a 3 termini
• Ossetano: Ciclo a 4 termini
• Tetraidrofurano: Ciclo a 5 termini
• Tetraidropirano: Ciclo a 6 termini

Come eteroatomo possiamo avere anche lo zolfo, che è meno elettronegativo dell’ossigeno, però ha gli orbitali 3d vuoti e quindi gli elettroni possono essere delocalizzati. Per cui, in composti come i ditiani che contengono 2 atomi di zolfo che hanno un H acido tra loro, si può strappare l’H acido cosicché si formi un carbanione.

Si ha il fenomeno dell'Umpolung: un fenomeno nel quale un composto inverte la sua polarità; in questo caso il carbonio dell’aldeide, che prima era elettrofilo, viene trattato con un ditiolo, e quindi diventa nucleofilo.

Configurazione a sedia

Una caratteristica particolare degli eterocicli è la configurazione a sedia. In generale, le posizioni assiali sono molto meno stabili di quelle equatoriali, ma in questo caso, siccome gli elettroni sono molto piccoli, non sempre è vero che si tende ad occupare la posizione equatoriale. Infatti, si è anche visto che le molecole che hanno dei sostituenti in posizione assiale reagiscono molto più velocemente. Il fatto che un sostituente in posizione 2 preferisca andare in posizione assiale è chiamato effetto anomerico. Questo effetto si ha tipicamente negli zuccheri e si ha solo quando si hanno eterocicli. Inoltre, si ha perché c’è una stabilizzazione del doppietto elettronico dell’ossigeno con un orbitale di antilegame; quindi, quando il doppietto e l’orbitale di antilegame sono sullo stesso piano.

Formazione degli epossidi

Un metodo per formare gli epossidi è quello di far reagire un alchene con un peracido, oppure si usa un’aloidrina che fa una sostituzione nucleofila. La stessa cosa si può fare con gli anelli a 4-5-6 atomi. Queste reazioni di sostituzione nucleofila sono molto più veloci per i cicli a 5 (100 volte più veloci), poco veloci per i cicli a 6 e abbastanza veloci per i cicli a 3 (10 volte più veloci). Questo si ha perché bisogna considerare sia il ΔG che è uguale a ΔH-TxΔS (che ci dice che una reazione è spontanea se è in grado di produrre lavoro utile), sia il fatto di avere un atomo di Carbonio quaternario: infatti, quando un carbonio è doppiamente sostituito, la velocità di formazione dell’anello è molto più elevata; infatti, il carbonio quaternario impone alla molecola di stare in una certa posizione e quindi si forma più velocemente. Questo effetto è chiamato Thrope-Ingold ed è un effetto in cui l’ingombro sterico favorisce la chiusura dell’anello e le reazioni intramolecolari.

Regole di Baldwin

Quando si forma un ciclo, l’attacco del nucleofilo può avvenire su un carbonio ibridato sp³, sp² o sp. Quando l’attacco avviene su un carbonio ibridato sp³, si usa il termine “tet”. Quando l’attacco avviene su un carbonio ibridato sp², si usa il termine “trig”. Quando l’attacco avviene su un carbonio ibridato sp, si usa il termine “dig”. Un altro termine che si usa è exo o endo a seconda che il carbonio entri a far parte dell’anello o no.

Eterocicli aromatici

Se si tratta un alogenuro acilico con un alcol o un’ammina, si forma un estere o un’ammide + HCl:

• Alogenuro acilico + alcol ==> estere + HCl
• Alogenuro acilico + ammina ==> ammide + HCl

Come ammina si può usare la piridina, che è un ottimo nucleofilo ma è anche una buona base. La specie che si forma è molto acilante. Se al posto della piridina si usa il pirrolo, la reazione non avviene perché il doppietto elettronico non è disponibile. Quindi esistono due tipi di eterocicli aromatici:

• Quelli in cui il doppietto elettronico fa parte dell’anello aromatico
• Quelli in cui il doppietto elettronico non fa parte dell’anello aromatico

Gli eterocicli possono essere:

• Elettron ricchi: anello in cui si hanno 5 atomi e 6 doppietti. Composti che derivano dal pirrolo sono:
• Tetrazolo ha un H molto acido, infatti ha una pka = 5 come i carbossilici, infatti spesso viene utilizzato al posto dei carbossilici stessi.
• Ossazolo e tiazolo che invece contengono più tipi di eteroatomi.

Elettron poveri: ovvero hanno l’anello che è elettron deficiente a causa dell’effetto elettronattrattore dell’azoto (-I). Esempio: piridina. Altri composti aromatici che derivano dalla piridina sono:

La piridina è molto elettron povera e quindi non dà reazioni di sostituzione elettrofila; infatti, l’N si comporta da nucleofilo e diventa positivo, quindi l’anello diventa ancora meno disattivato. Con i nucleofili, la piridina reagisce abbastanza bene, però deve avere un buon gruppo uscente come un alogeno. Questa è una reazione di addizione-eliminazione e avviene abbastanza bene solo se il gruppo uscente è in posizione 2 o 4 cosicché gli elettroni possono andare a finire sull’azoto. Quindi si può dire che le piridine sono reattive verso i nucleofili.

La piridina reagisce con gli elettrofili solo se al suo interno contiene degli elettron donatori come un CH₃O. Se vogliamo farla reagire con un elettrofilo possiamo anche andare ad ossidare il doppietto elettronico dell’azoto e formare l’N-ossido piridina. L’ossigeno dona elettroni verso l’anello aromatico e quindi l’anello si attiva; a questo punto lo posso far reagire con un elettrofilo e una volta fatta la reazione vado a ridurre la piridina e ottengo il prodotto finale. Come ossidante si possono usare tutti quei composti che hanno un ossigeno in più come i peracidi o l’acqua ossigenata.

Riduzione

Per la riduzione, invece, bisogna tenere conto che: tutte le volte che si ha un eteroatomo legato ad un altro eteroatomo, questo è un gruppo riducibile. Quindi si può usare H₂/Pt o Pd, mentre non si possono usare LiAlH₄ o NaBH₄ (perché troppo forti (?)) Non possiamo, però, nemmeno andare a ridurre l’elettrofilo che abbiamo appena attaccato, quindi si è pensato di usare il PCl₅ o il PCl₃ che servono per portare gli OH a Cl. Il fosforo ha capacità riducenti ed è elettrofilo quando è legato ad alogeni, mentre è un forte nucleofilo quando è attaccato a R o a Ar come succede in Wittig.

Un altro modo per far sfruttare la piridina è quello di farla reagire con Br₂ per dare il bromuro di piridinio. Dopodiché si può far reagire il bromuro di piridinio con un benzene per ottenere nuovamente la piridina. La piridina è usata anche per formare la PCC.

Essendo elettron povera, se si fa una riduzione sulla piridina, questa avverrà sull’anello aromatico. Diidropiridina: è calcio antagonista ed è la forma ridotta del NAD. L’addizione che si può avere è 1-2 o 1-4. Quindi la piridina non è così aromatica come il fenile perché è facilmente riducibile e non le dispiace perdere l’aromaticità.

Reazioni specifiche

• Reazione di Chichibabin: piridina + organolitio o NH₂- Na+ ====> eliminazione di un H. Reazione molto particolare perché non c’è un buon gruppo uscente e il nucleofilo attacca la piridina come se questa fosse un immina.
• Reazione di Vis Mayer: pirrolo + ammide sostituita =====> acilazione (formazione di aril-aldeide o aril-chetone). Il pirrolo è un elettron ricco e quindi preferisce reagire con degli elettrofili. Esso non ha nemmeno bisogno di un catalizzatore e solitamente, quando reagisce con il bromo, non si riesce ad ottenere un mono-bromo ma si ottiene un tetrabromo. Quindi è molto reattivo.
• Reazione di Mannich: pirrolo ========> viene aggiunto il gruppo amminometilico in posizione 2 del pirrolo

Furano e tiofene

Per quanto riguarda il furano, esso ci dà le stesse reazioni del pirrolo; ed una sua caratteristica è che si può idrolizzare. Si forma il beta-dicarbonile. Per quanto riguarda il tiofene, esso ha la stessa reattività del furano ma non può essere idrolizzato però può dare una reazione di desolforazione.

N.B. Tiofene o furano + BuLi =====> eliminazione H acido in posizione 2. Questo si ha perché il doppietto elettronico dello zolfo o dell’ossigeno si coordina con il litio e poi l’H può essere strappato.

Composti eterocicli fusi

Indolo

L’indolo è presente in molti farmaci e compone le proteine come il triptofano e la serina. Esso è l’insieme del benzene e del pirrolo, e quindi anche lui darà reazioni di sostituzione elettrofila aromatica e quella nucleofila. In questo caso, però, l’elettrofilo si attacca in posizione 3 e non in posizione 2, perché in questo modo si hanno più formule di risonanza. L’anello che viene attaccato è quello del pirrolo perché è elettron ricco, e le reazioni che dà l’indolo sono:

• Reazione di Vis Mayer. La cosa interessante in questa reazione è che l’N è molto nucleofilo e quindi si scarica come se fosse un gruppo uscente e poi si addiziona il cianuro.
• Reazione di Mannich Si formano le gramine: indolo ====> gramine

Chinolina

La chinolina ha un anello elettron povero che non dà sostituzioni elettrofile aromatiche, però c’è anche il benzene che dà, invece, queste reazioni. Le reazioni della chinolina sono:

• La nitrazione: Chinolina ====> nitrazione in posizione 5 o 8 (isochinolina nitrazione in posizione 5)

Purina

Utilizzata in molti farmaci.

Indolazina

Composti che derivano dal pirrolo hanno azoti sia piridinici, sia che fanno parte dell’anello aromatico.

Preparazione dei cicli a 5

Per fare i cicli a 5 si sfruttano gli 1-4 dicarbonili che reagiscono con un’ammina. I carbonili possono anche reagire con agenti disidratanti per formare il furano. Se facciamo reagire i carbonili con H₂S si forma il tiofene. Se, invece, vogliamo fare i cicli a 6 termini, bisogna usare dei dicarbonili 1-5. Se facciamo reagire 1-4 dicarbonile con l’idrazina, si ottiene la piridazina.

Come fare le piridine

• Sintesi di Hantzche: beta-chetoestere =========> piridina
• Metodo di Fisher: fenil idrazina =========> piridina

A seconda del composto carbonilico che si usa, si ottengono indoli differenti. In realtà, questa reazione può dare dei problemi perché, se, ad esempio, si usa un chetone simmetrico, si ottiene un indolo; mentre se si usa un chetone asimmetrico, si ottengono due indoli che sono regioisomeri. Un altro problema si ha quando si usa un’idrazina sostituita in meta perché si formano sempre due composti diversi; il problema non c’è se l’idrazina è sostituita in para o in orto. L’idrazina può essere usata anche per fare la sintesi dei triptofani e questa è un’applicazione della reazione di Fisher.

Un carbonile molto utilizzato nella reazione di Fisher è (l’1,3 dicicloesanone). Esso non è simmetrico però ha un carbonio compreso tra due carbonili che è coniugato nei confronti dei de carbonili e quindi forma l’enammina in quel punto.

Reazioni di ciclizzazione

• Reazione di Bishler: indolo con un’ammide legata =====> consente la ciclizzazione delle beta-ariletilammidi o dei beta-ariletilcarbammati. Essa è una reazione intramolecolare (variante della Vis Mayer), in cui l’indolo è sempre legato in posizione 3 e poi migra in posizione 2. La reazione avviene anche con altri sistemi aromatici elettronricchi come il fenolo, il pirrolo o l’anisolo. La molecola che si forma è un’immina coniugata che, quindi, è stabile.
• Reazione di Doebner-Miller: anilina + composto alfa-beta insaturo ===> chinolina. L’azoto dell’anilina attacca la posizione beta e si forma un intermedio che in ambiente acido fa sì che il carbonio dell’anilina attacchi il carbonile dell’aldeide.
• Reazione di Friendlander: anilina con un’aldeide in orto + chetone ==> chinolina
• Reazione di Pomeranz-Fritsch: benzaldeide + composto che contiene un’ammina ==> isochinolina
• Sintesi di Reissert: orto nitrotoluene + ossalato ==> indolo o indolo sostituito. Il CH₃ in alfa all’NO₂ è acido perché è benzilico e quindi l’OEt- strappa l’H in posizione benzilica e il C- attacca il carbonile dell’ossalato. Dopodiché Zn e H+ trasformano l’NO₂ in NH₂. Questo reagisce con il carbonile per formare l’ammina che però è instabile e quindi si trasforma in enammina visto che il sistema è aromatico. Rimane fuori un COOH che dà decarbossilazione.
• Reazione di Skraup: anilina =========> chinolina. Da questa reazione escono 2 molecole di acqua; la reazione può avvenire anche avendo prima la condensazione aldolica per poi avere la chiusura con NH₂. Un problema di questa reazione è che l’NH₂ potrebbe reagire con l’aldeide in orto. Per mettere dei sostituenti nell’anello aromatico posso usare la sostituzione elettrofila aromatica.

Sintesi di Madelung

Ammide avente in orto un CH₃R₁ + ...