Appunti di Aspetti patologici della nutrizione umana

Aspe i genetici, biochimici e patologici della nutrizione umana

Aspetti patologici - prof.ssa Costelli

3 cfu, 2 costelli + 1 mastrocola. Bibliografia obbligatoria che è argomento di esame + bibliografia facoltativa.

Tipologia di cellule

Concetto cellule labili (es. cute), stabili (es. fegato, entrano in proliferazione solo se sotto stimolo), perenni (una volta si pensava ai neuroni, ora si sa che non tutte le cellule neuronali sono perenni).

Malattia e omeostasi

Malattia: perdere la condizione di omeostasi fisiologica in un modo che non è possibile compensare diversamente, non si arriva a processi di adattamento. Servono alterazioni a livello morfologico e funzionale di uno o più organi o tessuti. È un concetto dinamico. Non è una condizione fissa. Da fisiologia a patologia (acuta o cronica, a seconda dell'agente e della situazione in cui si trova l'organismo).

Il sistema immunitario permette di modulare la situazione patologica, risolvendola (migliore ipotesi) o meno, ottenendo una nuova condizione di equilibrio, che è diversa da quella precedente. Patologia acuta, infezione es. raffreddore; cronica, es. HBV, HCV. La patologia può anche diventare cronica col tempo, ad es. cirrosi. Le malattie possono poi essere localizzate (es. raffreddore) o sistemiche (es. sepsi, diabete mellito).

Eziologia e patogenesi

Eziologia: si riferisce alla causa di malattia. Patogenesi: studia i meccanismi con cui l'agente eziologico porta a malattia. Es. Sars-cov2; l'agente è il virus, la patogenesi fa riferimento a come il virus infetta (spike e recettore) e i suoi risvolti. Eziologia mono (infezioni, patologie genetiche, ma comunque ci sono altri fattori individuali) o multifattoriale (diabete, obesità..).

Cause di malattia: possono essere note o ignote. Le ignote sono quelle che danno le malattie idiopatiche; conosciamo la malattia ma non conosciamo l'eziologia. Le cause certe possono essere invece intrinseche o estrinseche. È più importante conoscere le estrinseche, perché vi posso intervenire! Quelle intrinseche si possono modulare (fumare meno o non fumare, non bere, fare attività fisica...). Questo comunque non dà certezza di evitare certe patologie; infatti la maggior parte sono multifattoriali, quindi le cause intrinseche ed estrinseche hanno entrambe peso. Non posso intervenire sul background genetico. La patologia è il risultato dell'interazione fra gli agenti eziologici intrinseci ed estrinseci.

Danno tessutale e omeostasi

Cosa succede quando un tessuto in condizioni fisiologiche esce dalla condizione di omeostasi? L'uscita riflette l'interazione con qualcosa. Si ha produzione di danno; questo può essere fisico (eliminazione parte di cellule di un tessuto) o metabolico (la cellula non muore ma subisce gli effetti dello stimolo dannoso, modulando il proprio metabolismo). Il danno può quindi essere anche funzionale. Il danno può essere tale da portare a effetti (morte cellulare, alterazione metabolica) o sufficientemente lieve da permettere alla cellula di gestirlo. La cellula riesce a non alterare in maniera significativa il proprio metabolismo, adattandosi alla nuova situazione.

Ma nel caso in cui lo stimolo sia sufficientemente forte da produrre danno, questo può essere più o meno esteso. Se lieve, è reversibile e l'organismo lo riparerà dopo un certo tempo, tornando all'omeostasi. Se è irreversibile, questo ha come effetto la morte cellulare (necrosi o apoptosi).

Adattamenti cellulari

Adattamenti: possono essere progressivi, che comportano incremento di dimensioni della cellula o del tessuto/organo. Oppure regressivi (opposto). Oppure condizione di metaplasia, condizione in cui l’equilibrio è alterato e c'è un elevato rischio di trasformazione neoplastica. Adattamenti progressivi: possiamo avere sempre un aumento della massa del tessuto in considerazione. Es. nel caso del fegato, epatomegalia. L'aumento può dipendere dall'aumento del numero di epatociti (iperplasia) o dimensioni del singolo epatocita (ipertrofia).

Rigenerazione epatica

Per avere un'iperplasia epatica ci deve essere qualcosa che la stimola, ma soprattutto stimolo lesivo seguito da proliferazione cellulare, che avviene in presenza di danno, che elimina un certo numero di epatociti e attiva il processo di rigenerazione. Questo avviene grazie a un comparto di cellule staminali, che vengono attivate dalla risposta rigenerativa, e sono loro che proliferano e quindi responsabili dell'incremento del numero di epatociti. Queste proliferano fino a quando non ricevono un segnale di stop; questo permette di fare un singolo ciclo di proliferazione, ma ciò non è sufficiente a ripristinare la dimensione originaria del fegato, per cui dovranno aumentare di dimensioni (iperplasia e poi ipertrofia).

Ipertrofia cardiaca

A livello cardiaco, l'ipertrofia però è un problema. Diversamente dal muscolo scheletrico, il cuore è un sincizio funzionale (lo scheletrico è un sincizio vero e proprio con fibre che lavorano in maniera organizzata); abbiamo le fibrocellule cardiache muscolari che sono interconnesse. Aumentando lo spessore della parete cardiaca diminuisce il lume e la quantità di sangue che sta all'interno è ridotta = minor sangue e ossigenazione ai tessuti. Ne deriva aumentato numero di battiti (tachicardia) e maggior lavoro effettuato dal cuore. Aumenta ancora di più lo spessore della parete cardiaca fino a un'insufficienza cardiaca.

Adattamenti regressivi

Il fenomeno opposto è un adattamento regressivo, cioè riduzione delle dimensioni di una cellula o tessuto (ipotrofia). Esempio: anemia da favismo (deficit glucoso-6-P deidrogenasi) I globuli rossi sono eccessivamente distrutti nella milza (emolisi extra-vascolare) (vs intravascolare, i globuli rossi sono rotti nei vasi, liberando Hb che è pericolosa se libera, va a finire nei reni danneggiando i glomeruli renali). Quindi riduzione numero di cellule associato a un tentativo di compensazione; iperplasia dei globuli rossi, mentre il midollo compensa anche con ipertrofia.

Alte quote e dopaggio

Alta quota: c'è meno ossigeno, avrei bisogno di più globuli rossi. Ciclisti che si bombano di eritropietina; iperplasia del midollo e maggior numero di eritrociti però ingiustificato. Quindi per i successivi 120gg aumentato rischio di ictus, trombosi ecc perché il sangue è meno fluido. Iperplasia e ipertrofia sono eventi reversibili. Ma le condizioni di iperplasia presentano un rischio: aumentata probabilità di sviluppare una neoplasia. Tutte le volte che la cellula si replica si corre il rischio di una mutazione che può portare a una neoplasia; questo è sempre presente, ma le cellule hanno sistemi di controllo. La mutazione è sempre un evento casuale.

Iperplasia prostatica

Iperplasia prostatica: i farmaci sono antagonizzanti l'effetto degli androgeni per togliere stimolo proliferativo su quell'organo. Tolgo lo stimolo, non si avrà più iperplasia, che è reversibile perché parte delle cellule morirà. L'iperplasia è presente nei tessuti labili, in certi casi anche stabili (muscolo scheletrico e fegato). Il concetto di rigenerazione epatica è noto da tantissimo tempo (mito Prometeo). L’aspetto rigenerativo si ha in presenza di una lesione (iperplasia compensatoria); prima si ha perdita di tessuto poi proliferazione.

Iperplasia diretta

Ma l'iperplasia può non essere compensatoria; iperplasia diretta, quando il fegato è esposto a sostanze dette mitogeni (es nitrato di Pb). In assenza di danno inducono proliferazione delle cellule epatiche. Ho un incremento delle dimensioni epatiche dovute a un incremento del numero di epatociti, anche in assenza di danno. Per tornare alla condizione originaria si deve togliere l'esposizione al mitogeno, lo faccio tramite apoptosi. Induco ipoplasia. Così come per l’iperplasia, lo stimolo che porta all’ipertrofia è uno stimolo meccanico (richiesta di lavoro) che determina una condizione di aumento delle dimensioni della cellula su cui si applica lo stimolo, o stimoli chimici (ormonali e non solo).

Ipertrofia muscolare

Uno dei tessuti che prevalentemente va incontro ad ipertrofia è il muscolo scheletrico, ma anche il liscio può andare in ipertrofia; es utero in condizioni normali e in gravidanza. Esistono pratiche non eticamente ammissibili per aumentare la massa muscolare, come il doping; lo sport è spesso associato all’assunzione di sostanze dopanti e pratiche che vanno al di là del semplice allenamento. Doping genetico: per ora è ancora non praticato, ma inverosimile. Qualche anno fa un bambino è stato identificato come il primo essere umano in cui era stata riscontrata una mutazione a carico dei geni che codificano per la miostatina, un regolatore negativo della massa muscolare. Si perde la funzione del regolatore negativo. Il bambino era figlio di figli di atleti, come se ci fosse una sorta di selezione. Studio di molecole per antagonizzare la funzione di questa proteina, magari utili come terapia in una serie di condizioni patologiche associate alla situazione opposta, in cui si perde la massa muscolare (es. invecchiamento).

Valutazione dell'ipertrofia

Come faccio a capire che il muscolo è in ipertrofia (se non è di alto grado come in un bodybuilder)? Analisi della morfologia della fibra muscolare; es muscolo murino con animale trasfettato con un vettore che codifica per GFP vs animale trasfettato con vettore portante gene che codifica per IGF-1. Fibra muscolare: tante miofibrille muscolari (actina e miosina) che scivolano le une sulle altre e permettono la contrazione e decontrazione, nuclei - è un sincizio vero e proprio, non funzionale ( = n cellule staminali satellite si fondono insieme). All’interno tessuto ricco in mitocondri. Quindi tutte quelle condizioni associate a miglioramento dell’efficienza mitocondriale possono potenzialmente permettermi una condizione di ipertrofia (ma non è sempre scontato; l’es aerobico è quello dove la capacità ossidativa mitocondriale è fondamentale e particolarmente stimolata; quello anaerobico ha bisogno di energia ma non stimola la capacità ossidativa mitocondriale).

Comunque tutte le volte che ho mitocondri molto attivi è chiaro che la capacità di quel muscolo di sviluppare attività contrattile e stimolare la sintesi di proteine è aumentata e viceversa se ho una ridotta funzione mitocondriale mi muovo nella situazione opposta. Durante l’invecchiamento ho sarcopenia perché questo è associato a minore funzionalità del mitocondrio, loro ridotta capacità di turnover ecc (minore produzione di proteine).

Fattori influenzanti l'ipertrofia

Quindi: fattori umorali, ormoni, mediatori (es infiammazione), fattori di crescita che possono interferire con il metabolismo della fibra muscolare stimolandone l’aumento di dimensione, stimoli meccanici, stimoli nervosi (la contrazione è indotta da uno stimolo). Questi agenti scatenanti vanno ad agire a livello molecolare attivando la trascrizione di geni, le componenti staminali… questi contribuiscono all’ipertrofia ma non sono i principali responsabili. In condizioni normali anche l’atleta allenato subisce microtraumi che sono sentiti dalla componente staminale, attivando il processo di rigenerazione (per cui in qualche modo anche la componente staminale partecipa all’ipertrofia).

Ipertrofia compensatoria

Altro es di ipertrofia: ipertrofia compensatoria. In alto si vede il normale sviluppo del rene; da abbozzo embrionale e pian piano acquisisce la complessità strutturale fino ad arrivare al rene post-natale che subirà i normali processi di accrescimento. Nell’adulto i due reni sono speculari, più o meno uguali. Supponiamo di dover asportare un rene: l’altro rene dovrà lavorare per due, con conseguente ipertrofia che compensa il fatto di avere un solo rene. Questo può capitare anche dalla nascita.

Ipotrofia e atrofia

Ipotrofia / atrofia. Esiste anche, ma molto meno frequente, l’ipoplasia. Può essere patologica o fisiologica. Durante lo sviluppo embrionale il feto attraversa una fase per cui le dita della mano appaiono palmate (plica palmare, che verrà riassorbita, esempio di ipoplasia). Un’altra condizione fisiologica è quella della palestra. Ipotrofia patologica invece caso di patologie croniche, oncologiche… In termini di muscolo: sbilanciamento della massa in seguito a infortunio, rimanendo a lungo fermi.

Infiltrazioni di tessuto adiposo e di tessuto connettivo; il disuso muscolare porta quindi a una riduzione della massa delle fibre, ma anche a una minore qualità del tessuto muscolare, perché c’è un aumento della infiltrazione di grasso che non arriva dall’esterno, ma sono le cell staminali del muscolo che percepiscono la situazione e si attivano ma non riescono a formare fibre muscolare per cui vanno verso l’adipogenesi. Aumentata produzione di connettivo = fibrosi muscolare. Lo stesso succede nel caso di muscolo che non viene utilizzato, es per sedentarità o invecchiamento o patologia. Se il muscolo non lavora in maniera adeguata, la quota di miofibre si riduce quanto meno il muscolo è utilizzato, aumentando tessuto adiposo e connettivo. Miosteatosi quanto maggiore è la presenza di lipidi tanto maggiore l’alterazione morfofunzionale del muscolo. La tac permette di capirlo prima ancora che il soggetto possa diventare con una condizione di ipotrofia molto marcata.

Denervazione muscolare

Sezione di muscolo in cui c’è stata lesione nervosa: fibre muscolari grandi, poi una serie di fibre molto piccole e schiacciate, alcune con un fenotipo particolare. Fibre angolate tipiche dell’atrofia da denervazione (dimensione almeno di parte della placca neuromuscolare). Le cellule più piccole sono quelle che hanno perso lo stimolo nervoso, invece quelle che mantengono la dimensione hanno anche mantenuto lo stimolo. Questo ha fatto pensare che nella regolazione della massa muscolare intervenisse sicuramente lo stimolo nervoso; quindi il nervo porta degli stimoli trofici al muscolo e questo aumenta, in condizioni fisiologiche. Sembra tuttavia che sia vero anche l’opposto, cioè che il muscolo in buone condizioni fisiologiche influenzi in qualche modo il trofismo della fibra nervosa e quindi un danno a livello della fibra muscolare si possa ripercuotere anche a livello della fibra nervosa.

Alterazioni cerebrali

Anche a livello del cervello; cervello sano vs cervello di persona affetta da Alzheimer. In questo le circonvoluzioni sono meno accentuate e più lontane tra loro. Nelle figure a dx, andando verso il basso (situazione di Alzheimer conclamato) aumentano le aree vuote.

Stress ossidativo e danno cellulare

L’organismo si trova a fronteggiare un livello di specie reattive dell’ossigeno più elevato di quello fisiologico; nelle nostre cellule la principale responsabile della produzione di ROS è la respirazione cellulare. Abbiamo comunque importanti sistemi antiossidanti. Lo stress ossidativo è quindi uno squilibrio tra le specie reattive dell’ossigeno e la capacità della cellula di neutralizzarle attraverso i sistemi antiossidanti - equilibrio alterato. Come risultato ho un accumulo delle specie reattive dell’ossigeno, che possono interagire con le macromolecole biologiche, determinando, ad esempio: perossidazione lipidica con perdita di elasticità delle membrane, interazione con le proteine e con gli acidi nucleici. L’interazione con l’RNA non è critica perché questo è degradato e risintetizzato velocemente; ma il problema si pone quando le specie reattive dell’ossigeno reagiscono col DNA, formando degli addotti e causando danno. Intervengono meccanismi di riparazione su un frammento che di per sé non sarebbe da riparare e questo comporta la produzione di mutazioni, che possono essere prive di effetti o che vanno a pregiudicare la funzione di una proteina o interagisce con geni preposti al controllo di importanti funzioni cellulari diventando mutazioni oncogene.

Comunque non possiamo fare a meno delle specie reattive dell’ossigeno; perché la risposta ossidativa è una di quelle con cui il sistema immunitario innato riesce a eliminare una serie di agenti patogeni potenzialmente patogeni attraverso fagocitosi. Le nostre cellule hanno bisogno di una certa quota per il livello del normale lavoro; verrebbero alterate tutta una serie di vie di trasduzione del segnale. In un range da 0.01-0.1 micromolare abbiamo risposte cellulari positive (fisiologicamente parlando), quando il range è da 0.1-1 micromolare la condizione è di blando stress ossidativo, alla quale la cellula risponde incrementando le difese antiossidanti. Questo però perdura solo per un certo periodo di tempo, e se le concentrazioni superano l’1 micromolare si ha una vera e propria situazione di stress ossidativo associato all’infiammazione, produzione di tessuto connettivo e che in ultimo può arrivare a una situazione di morte cellulare.

Processi degenerativi

Si attivano quando la cellula non riesce a far fronte a un discostamento dall’omeostasi; questo può dipendere da problemi metabolici, mutazioni a carico di geni che codificanti per enzimi, problemi a carico della corretta struttura delle proteine o dalla internalizzazione nelle cellule di materiale che non è degradabile. In questo ultimo caso, a volte si ha accumulo di ferro, rame ecc ed è associato allo sviluppo di alcune patologie per cui la cellula non può degradare questi metalli. Gli organelli cellulari vengono compressi da questo accumulo. L’accumulo può anche essere di vere e proprie proteine, ad esempio quando queste non assumono il folding corretto. Questo fa sì che la cellula abbia sistemi di salvataggio - stress del reticolo endoplasmatico: 1) smette di produrre proteine; 2) provo a degradare le proteine. Se tutto ciò non funziona si accumulano - patologie da accumulo da proteine, come l’Alzheimer, Parkinsons… Patologie da accumulo in organuli cellulari, ad esempio nei lisosomi: qui infatti è dove le molecole sono degradate con gli enzimi necessari.