Appunti dettagliati Patologia generale, clinica e terminologia medica

TESTO UNICO DI PATOLOGIA GENERALE

E SISTEMATICA (EDIZIONE INTEGRALE

DISCORSIVA)

1. FONDAMENTI DI PATOLOGIA E DIAGNOSTICA

1.1 Introduzione e Concetti Fondamentali

La Patologia Generale rappresenta il cuore scientifico della medicina, ponendosi

come ponte indispensabile tra le scienze di base e la pratica clinica. Il suo scopo è

indagare i fondamenti della malattia attraverso lo studio dell'eziologia, ovvero le

cause scatenanti, e della patogenesi, ossia l'insieme dei meccanismi molecolari e

cellulari che conducono al turbamento dell'omeostasi biologica.

Per comprendere appieno il significato di malattia, è necessario partire dalla

definizione di Salute. L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) la descrive non

semplicemente come l'assenza di infermità, ma come "uno stato di completo

benessere fisico, mentale e sociale". Questa concezione moderna impone un

cambiamento radicale nell'approccio clinico, che deve diventare multidimensionale:

l'obiettivo non è solo "riparare il guasto" biologico, ma ripristinare il benessere globale

della persona attraverso una stretta collaborazione interdisciplinare tra medici e altri

professionisti sanitari.

In quest'ottica, la malattia viene intesa come una perdita della capacità di

adattamento dell'individuo all'ambiente. La guarigione, di conseguenza, è il processo

di ristabilimento dell'equilibrio perduto. Tuttavia, è fondamentale notare che la

guarigione spesso non riporta l'organismo allo stato esatto di partenza, ma a un nuovo

equilibrio, lasciando una traccia permanente dell'evento patologico, concetto ben

espresso dalla metafora: "Quando passerai all'interno di una tempesta saprai come

sei entrato ma sarai completamente diverso da quando sei uscito".

1.2 Epidemiologia

Lo studio delle malattie richiede anche una prospettiva di popolazione. In ambito

epidemiologico, si distinguono due indicatori fondamentali per quantificare il

fenomeno morboso. La Prevalenza rappresenta la "fotografia" della situazione

sanitaria in un dato istante; essa misura il rapporto tra il numero totale di casi esistenti

(malati) e la popolazione a rischio in quel preciso momento, risultando

particolarmente utile per monitorare le malattie croniche come il diabete. L'Incidenza,

invece, rappresenta il "film" dell'andamento della malattia, misurando il numero di

nuovi casi che insorgono in una popolazione in un determinato intervallo di tempo

(tra un tempo T0 e T1), ed è l'indicatore di elezione per le patologie acute come

l'influenza.

1.3 Il Processo Diagnostico

La diagnosi è un complesso processo logico-deduttivo che permette al medico di

identificare la patologia specifica. Questo iter si articola in fasi sequenziali ben

definite.

Si inizia con l'Anamnesi (o storia clinica), che consiste nella raccolta dettagliata delle

informazioni riferite direttamente dal paziente. In questa fase si indagano la familiarità

per certe patologie, lo stile di vita e le funzioni fisiologiche, come la regolarità

dell'alvo, della diuresi o del ciclo mestruale.

Successivamente si procede con l'Esame Obiettivo, l'indagine fisica diretta condotta

dal medico. Lo scopo è rilevare i segni, ovvero le evidenze oggettive e misurabili della

malattia (come un eczema cutaneo, un colorito itterico o una tumefazione palpabile),

distinguendoli dai sintomi, che sono invece le sensazioni soggettive riferite dal

paziente (come dolore, nausea o vertigini).

Per confermare l'ipotesi diagnostica formulata, si ricorre agli Accertamenti

Strumentali, test di supporto come Radiografie, Elettrocardiogramma (ECG), risonanze

o analisi del sangue (esami ematochimici e sierologici).

La sintesi finale di tutti questi dati porta alla Diagnosi, che identifica la malattia e

permette di impostare la terapia corretta.

1.4 Eziopatogenesi e Classificazione

Le malattie possono essere classificate in base alla conoscenza della loro causa. Si

definiscono patognomoniche quando l'eziologia è nota, specifica e inequivocabile,

mentre si dicono idiopatiche (o essenziali) quando la causa rimane sconosciuta.

Le cause stesse si distinguono in esogene, se provengono dall'esterno (agenti

biologici come batteri e virus, fisici come radiazioni e traumi, chimici come veleni e

fumo), ed endogene, se derivano da alterazioni interne come difetti genetici o

disfunzioni immunitarie.

È infine cruciale operare una distinzione tra ereditarietà e familiarità. L'ereditarietà

implica la trasmissione deterministica di un difetto genetico dai genitori ai figli. La

familiarità, invece, indica una predisposizione genetica poligenica che non causa

automaticamente la malattia, ma richiede l'intervento di fattori ambientali scatenanti

per manifestarsi, come accade nel diabete di tipo 2 o nell'ipertensione.

2. IL SISTEMA IMMUNITARIO: GENESI, STRUTTURA E

FUNZIONI

2.1 Genesi delle Cellule e Organi Linfoidi (Ematopoiesi)

Tutte le cellule del sangue e del sistema immunitario hanno un'origine comune nel

midollo osseo emopoietico, il tessuto spugnoso situato all'interno delle ossa piatte e

lunghe. Tutto deriva da una singola progenitrice: la Cellula Staminale Ematopoietica

Pluripotente. Questa cellula si divide dando origine a due linee differenziative

principali. La Linea Linfoide genera i progenitori dei Linfociti B, dei Linfociti T e delle

cellule Natural Killer (NK). La Linea Mieloide è invece responsabile della produzione di

granulociti (neutrofili, eosinofili, basofili), monociti (che migrando nei tessuti

diventeranno macrofagi), megacariociti (dai quali gemmano le piastrine) ed eritrociti.

Il sistema immunitario è anatomicamente organizzato in organi primari e secondari. Gli

Organi Primari (o Centrali) sono le sedi di produzione e maturazione dei linfociti, un

processo che avviene in modo indipendente dall'antigene. Essi sono il Midollo Osseo,

dove maturano completamente i linfociti B e le cellule NK, e il Timo, dove avviene la

maturazione dei linfociti T. Gli Organi Secondari (o Periferici), come i linfonodi, la

milza e il MALT (tessuto linfoide associato alle mucose), sono invece le sedi dove le

cellule immunitarie mature incontrano l'antigene e si attivano specificamente.

Leucociti: Classificazione e Colorazione

I leucociti (o globuli bianchi) si dividono in due grandi gruppi: granulociti (neutrofili,

eosinofili, basofili) e agranulociti (linfociti e monociti). Utilizzando la colorazione di

May Grunwald-Giemsa, i granulociti vengono distinti in base all’affinità dei loro granuli

ai coloranti. I neutrofili avendo granuli neutri non assorbono coloranti acidi o basici e

quindi appaiono debolmente rosati; gli eosinofili possiedono granuli che assorbono

coloranti acidi, apparendo rosso-arancione; i basofili hanno granuli che assorbono

coloranti basici e quindi si colorano di blu-violetto.

Macrofagi: Origine, Nomi e Funzioni

I macrofagi originano nel midollo osseo come monoblasti, circolano nel sangue come

monociti e maturano una volta entrati nei tessuti. Assumono nomi diversi in base al

distretto: cellule di Kupffer (nel fegato), microglia (nel SNC), osteoclasti (nell’osso),

macrofagi alveolari (nei polmoni), cellule di Langerhans (nella pelle) e cellule della

polpa bianca (nella milza).

Svolgono la fagocitosi per eliminare i patogeni (fenotipo M1) e agiscono come APC

(cellule presentanti l’antigene) per attivare i linfociti T. Nella fase di riparazione

(fenotipo M2) secernono fattori di crescita come PDGF e TGF-beta per stimolare i

fibroblasti e rigenerare la matrice. Agiscono come cellule “spazzine” utilizzando i

recettori scavenger per legare e fagocitare detriti cellulari o molecole alterate come le

LDL ossidate.

Neutrofili ed Eosinofili: Ruoli e Differenze

I neutrofili sono i leucociti più comuni (circa il 60%) e sono i primi a intervenire nelle

infezioni batteriche e nell’infiammazione acuta. Hanno un’emivita breve (circa 10-12

ore) e muoiono dopo la fagocitosi, contribuendo alla formazione del pus.

Gli eosinofili sono molto più rari e intervengono principalmente contro i parassiti e

nelle reazioni allergiche. A differenza dei neutrofili, sono fondamentali nel remodelling

tissutale, rilasciando proteine che stimolano i fibroblasti a produrre collagene per

riparare i tessuti.

Cellule Natural Killer (NK)

Le cellule NK fanno parte dell’immunità innata e non possiedono recettori per antigeni

specifici. Utilizzano un sistema di bilanciamento tra recettori attivatori e inibitori (KIR).

Riconoscono le cellule che non esprimono correttamente il complesso MHC-I (spesso

a causa di virus o tumori) o che presentano proteine di stress sulla superficie. Una

volta attivata, la cellula NK rilascia perforine per creare pori nella membrana del

target e granzimi (frammentine) che penetrano nella cellula inducendo la morte per

apoptosi.

2.2 Il Timo, Linfonodi e Milza

Il Timo è un organo linfoide primario situato nel mediastino anteriore, fondamentale

per la produzione e la maturazione dei linfociti T. La sua attività è massima fino ai

20-25 anni, per poi decrescere progressivamente con l’età (immunosenescenza).

I Linfonodi sono organi secondari distribuiti lungo le vie linfatiche, agendo come

stazioni di filtraggio per la linfa che drena dai tessuti. Sono divisi in logge con una

zona corticale (ricca di follicoli con linfociti B vergini), una zona paracorticale (dove

risiedono i linfociti T) e una zona midollare. Proprio nei linfonodi avviene l’incontro tra

l’antigene (portato dalle cellule dendritiche o dalla linfa) e i linfociti, innescando la

sinapsi immunologica e l’espansione clonale. Il linfonodo Sentinella è il primo

linfonodo a ricevere il drenaggio da un tumore ed è il primo sito di possibile metastasi,

infatti durante gli interventi chirurgici (es. tumore alla mammella), viene rimosso ed

esaminato per verificare se il tumore ha iniziato a diffondersi.

La Milza è situata nel quadrante superiore sinistro dell’addome, la milza è un organo

secondario che monitora gli antigeni circolanti nel sangue. Le sue funzioni principali

sono: Emocaretica, ovvero rimuove i globuli rossi vecchi o danneggiati (nella polpa

rossa); e Immunologica, perché la polpa bianca è ricca di linfociti B vergini che si

attivano contro i patogeni opsonizzati nel circolo generale. La sua rimozione rende il

soggetto più vulnerabile alle infezioni sistemiche (Splenectomia).

2.3 La Maturazione dei Linfociti T nel Timo

I precursori dei linfociti T lasciano il midollo osseo in forma immatura e migrano nel

timo. Qui subiscono un rigoroso processo di selezione "scolastica" mentre si

spostano dalla zona corticale verso la midollare.

Il primo test è la Selezione Positiva: sopravvivono solo i timociti in grado di

riconoscere le molecole MHC (Major Histocompatibility Complex) dell'organismo

ospite; chi non supera questa prova muore per "inutilità".

Il secondo test è la Selezione Negativa, fondamentale per la tolleranza centrale:

vengono eliminati per apoptosi i linfociti che riconoscono con troppa affinità gli

antigeni self (auto-antigeni). Questo meccanismo, volto a prevenire l'autoimmunità, è

finemente regolato dal complesso AIRE (AutoImmune Regulator). AIRE è un fattore di

trascrizione che permette alle cellule epiteliali del timo di esprimere antigeni tissutali

periferici (come l'insulina o proteine della tiroide) proprio per "testare" i linfociti prima

che vengano rilasciati nel circolo sanguigno. Un legame troppo forte tra il linfocita T e

il peptide self presentato attiva il sistema delle caspasi, inducendo l’apoptosi (morte

programmata) della cellula autoreattiva.

I linfociti Autoreattivi, quelli che “sfuggono” alla selezione timica entrano in circolo

ma vengono solitamente confinati nei tessuti linfoidi secondari dai linfociti T regolatori.

Linfociti B e Attivazione

Abbiamo due vie di attivazione:

-​ Timo-Indipendente: Attivata da lipidi o polisaccaridi. Il BCR lega direttamente

queste strutture (cross-linking) e richiede un secondo segnale dai recettori

Toll-Like (TLR) o dal complemento. Non produce memoria immunologica;

-​ Timo-Dipendente: Attivata da proteine. Richiede la presentazione tramite MHC

II e l’aiuto dei linfociti T Helper (profili Th2). Produce memoria e switch isotipico

(produzione di IgG, IgA, IgE).

L’attivazione avviene principalmente nei linfonodi (area di confine T/B) e nella milza.

I vaccini sfruttano antigeni proteici (o carrier proteici per i polisaccaridi) per indurre

una risposta di memoria duratura.

2.4 Immunità Innata (Aspecifica)

L'immunità innata costituisce la prima linea di difesa dell'organismo; è una risposta

rapida, non specifica e priva di memoria immunologica. Si avvale innanzitutto di

barriere meccaniche, chimiche e biologiche: le barriere meccaniche come la cute

integra e le giunzioni strette tra gli epiteli; le barriere chimiche come il pH acido dello

stomaco o il lisozima, un enzima presente in lacrime e saliva capace di scindere la

parete batterica; e le barriere biologiche, costituite dal microbioma commensale che

compete con i patogeni.

A livello cellulare, il riconoscimento avviene tramite recettori specifici come i Toll-like

Receptors (TLR) e i recettori Scavenger. Questi sensori rilevano pattern molecolari

conservati:

-​ I PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns), che sono strutture

molecolari comuni a intere classi di microrganismi e sono essenziali per la loro

sopravvivenza o virulenza. Poiché queste strutture non sono presenti nelle

cellule dei mammiferi, l’immunità innata non rischia di attaccare il self; (es.

lipopolisaccaride batterico, mannosio, RNA virale a doppio filamento);

-​ I DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns), che sono segnali di danno

cellulare endogeno, ad esempio: una cellula sana mantiene determinati

fosfolipidi nella parte interna della membrana; quando la cellula è danneggiata,

questi si spostano all’esterno (processo di flip-flop), diventando un segnale

DAMP riconosciuto dalla Proteina C Reattiva (PCR) per attivare la flogosi. (es.

fosfolipidi di membrana alterati, DNA citosolico, ATP extracellulare).

Quando i recettori (come quelli della lectina o gli scavengers) legano i PAMPs o i

segnali di danno (DAMPs), inducono la cellula a rilasciare granuli contenenti mediatori

chimici preformati. Il mediatore principale è l’istamina, che provoca rapidamente

vasodilatazione e aumento della permeabilità vascolare, facilitando l’arrivo di altre

cellule immunitarie nel sito dell’infezione. La fagocitosi è il meccanismo principale di

distruzione dei patogeni attuato da neutrofili e macrofagi. Il processo si articola in fasi

precise:

1.​ Riconoscimento e adesione: Il fagocita lega il patogeno direttamente tramite i

PAMPs o indirettamente tramite opsonine;

2.​ Ingestione: La cellula emette pseudopodi che avvolgono il patogeno,

racchiudendolo nel fagosoma;

3.​ Attivazione Genica: Il legame Recettore-PAMP invia segnali al nucleo

attivando fattori di trascrizione come NF-kB. Questo porta alla sintesi e alla

secrezione di citochine pro-infiammatorie (come TNF-alfa, IL-6, IL-16), che

coordinano la risposta infiammatoria locale e sistemica, inclusa l’induzione

della febbre.

Questi meccanismi agiscono in modo rapido e ripetitivo, rispondendo allo stesso

modo a ogni esposizione poiché mancano di memoria immunologica.

Un componente umorale chiave è il Sistema del Complemento, una cascata di

proteine plasmatiche prodotte dal fegato, circa 20 proteine (zimogeni). Circolano in

forma inattiva e si attivano a cascata tramite tagli proteolitici. L'attivazione può

avvenire per tre vie:

-​ La via classica si attiva quando la proteina C1 lega il frammento Fc di anticorpi

(IgM o IgG) già legati a un antigene (mediata da anticorpi);

-​ la via lectinica si attiva quando la proteina MASP riconosce e lega i residui di

mannosio sulla superficie batterica (mediata dal mannosio);

-​ la via alternativa parte dalla scissione spontanea della proteina C3, che può

precipitare direttamente sulla superficie del patogeno (attivazione spontanea).

Tutte convergono sulla formazione della C3 convertasi e dopo l’attivazione della C3

e C5 convertasi, i frammenti terminali (C5b, C6, C7, C8, C9) si assemblano per formare

il MAC (Membrane Attack Complex, C5b-9), il complesso C5b-C9 polimerizza creando

un vero e proprio foro (poro) nella membrana del patogeno causandone la lisi

osmotica. Le cellule sane dell'organismo si proteggono da questo attacco grazie alla

proteina inibitoria CD59, che blocca l’assemblaggio finale del MAC.

Le cellule effettrici dell'immunità innata includono neutrofili e macrofagi (specializzati

nella fagocitosi) e cellule NK.

2.5 Immunità Adattativa: MHC, Sinapsi e Citochine

L'immunità adattativa si sviluppa nel corso della vita in seguito all’esposizione ad

antigeni specifici e rappresenta la risposta tardiva, altamente specifica e dotata di

memoria. La risposta primaria richiede circa 7-10 giorni per essere pienamente

efficace e dopo il primo contatto crea “cloni della memoria”, quindi se lo stesso

patogeno si ripresenta la rispost