Antinfiammatori

Infiammazione e metabolismo dell'acido arachidonico

L'infiammazione è la difesa da un danno tissutale. La fosfolipasi A2 è attivata da stimoli quali serotonina, bradichinina, angiotensina II, e trombina, che legano i recettori di membrana. L'acido arachidonico è un acido grasso essenziale (ω6) che nella cellula si trova legato ai fosfolipidi di membrana e viene liberato in seguito all'azione della fosfolipasi A2. L'acido arachidonico può essere metabolizzato mediante due vie: la via ciclo-ossigenasica e la via lipo-ossigenasica.

Prostaglandine e infiammazione

PGE₂ e PGI₂ (prostaciclina) sono proinfiammatorie: aumentano il flusso di sangue locale, la permeabilità vascolare e l'infiltrazione leucocitaria attraverso l'attivazione dei recettori EP2 e IP (Gs → aumento AMPc).

Dolore e sensitizzazione

Il dolore è mediato da PGE₂ e PGI₂ che legano un recettore, la cui stimolazione determina l'attivazione dell'adenilato ciclasi → aumento AMPc → attivazione PKA. La PKA è in grado di fosforilare canali ionici, come i canali del sodio, con conseguente aumento dell'eccitabilità neuronale e decremento della soglia di eccitazione, che si traduce in una maggiore sensibilità dei nocicettori agli stimoli. Questo processo è noto come “sensitizzazione” e può essere periferico o centrale. A livello centrale, causa iper-algesia (aumentata sensibilità al dolore) e allodinia (dolore in seguito a stimolo innocuo).

Febbre

PGE₂, mediante la stimolazione di recettori EP3 (aumento Ca intracellulare) di neuroni termosensibili, attiva l'ipotalamo con conseguente febbre.

FANS e cicloossigenasi

I FANS sono una classe di farmaci che riducono le manifestazioni dell'infiammazione ma non modificano il processo (i glucocorticoidi lo fanno). Il meccanismo d'azione dei FANS prevede l'inibizione delle COX mediante legame al canale idrofobico (residuo di arginina 120), con conseguente competizione con acido arachidonico → inibizione sintesi PG.

Isoforme della cicloossigenasi

• COX-1: è costitutiva in tutte le cellule ed è la sorgente predominante di prostanoidi che svolgono funzioni omeostatiche. In particolare, la COX-1 è presente a livello:
  • Stomaco: La COX-1 è la forma predominante nelle cellule epiteliali gastriche ed è la fonte principale di PG citoprotettive. PGE₂ e PGI₂ aumentano la secrezione di muco nello stomaco (protezione), riducono la secrezione acida; perciò, l'inibizione della COX-1 è correlata agli eventi collaterali gastrici che complicano la terapia con i FANS non selettivi.
  • Piastrine: TXA₂ promuove l'aggregazione piastrinica.
  • Rene: PGE₂ e PGI₂ favoriscono l'eliminazione di Na e stimolano la perfusione renale (aumento VFG).
• COX-2: è l'isoforma prevalentemente inducibile (iper-espressa in certe patologie e nell'angiogenesi tumorale) ed è quindi la più importante fonte di prostanoidi nell'ambito dell'infiammazione. È presente a livello costitutivo nel rene, cervello, utero e vasi. È presente a livello di:
  • Endotelio vasale: la COX-2 è la forma costitutivamente predominante al livello dell'endotelio vasale. La COX-2 induce la sintesi della PGI₂ avente un'azione antiaggregante.
  • SNC: trasmissione del dolore.
  • Rene: come nella COX-1.
• COX-3: spiega proprietà antipiretiche-analgesiche del paracetamolo.

PGE₂ lega EP1, EP2 ed EP3. EP1 ed EP3, mediante la via DAG-IP3, inducono un aumento citosolico di Ca. EP2 aumentano la formazione di AMPc. PGI₂ lega IP (=EP2). TXA₂ lega TP (=EP1).