Anticoagulanti-antiaggreganti

Farmaci antitrombotici e fisiopatologia del trombo

I farmaci antitrombotici comprendono antiaggreganti piastrinici, anticoagulanti e agenti fibrinolitici. Tutti questi farmaci aumentano il rischio di emorragia.

Fisiopatologia del trombo

L'emostasi è il processo che porta all'interruzione della fuoriuscita di sangue da un vaso danneggiato mediante:

Aggregazione piastrinica

GPIa/IIa e GPIb sono due proteine di membrana delle piastrine che si legano al collagene e al fattore di von Willebrand (vWF), consentendo alle piastrine di aderire al subendotelio di un vaso sanguigno danneggiato. A ciò segue l'adesione delle piastrine le une alle altre mediante ponti di fibrinogeno che si formano mediante il legame fibrinogeno-GPIIb/IIIa.

Coagulazione

Il fine è l'attivazione della trombina che converte il fibrinogeno in fibrina. Avviene mediante una via intrinseca (XII→XI ed una estrinseca→IX→X) (III→VII. Il fattore VII lega TF ed il complesso acquisisce attività catalitica ed attiva X in presenza di ioni Ca) ed una via comune (X→II→fibrinogeno). I fattori Va e VIIa (attivati dalla trombina) hanno il ruolo di cofattori legandosi alla superficie delle piastrine attivate e agiscono come recettori per i fattori Xa, IXa rispettivamente. Il fattore VII circola nel plasma legato al vWF. Il fattore Xa scinde due legami peptidici della protrombina per formare la trombina in presenza di Ca e del fattore Va. Il fattore XIII, attivato dalla trombina, catalizza la formazione di legami crociati intercatena tra monomeri adiacenti di fibrina.

Fibrinolisi

La fibrinolisi è la degradazione del coagulo di fibrina mediante conversione del plasminogeno in plasmina. Le cellule endoteliali secernono t-PA (attivatore tissutale del plasminogeno) nel sito di lesione. Il t-PA, una serina proteasi, lega la fibrina ed attiva il plasminogeno legato alla fibrina, scinde proteoliticamente il plasminogeno a formare plasmina determinando la digestione di fibrina. Il plasminogeno è una glicoproteina a catena singola che viene convertita nella proteasi attiva plasmina mediante scissione proteolitica. L'α₂-antiplasmina è una glicoproteina che forma un complesso stabile con la plasmina inattivandola. Il t-PA rilasciato è rapidamente eliminato dal plasma o inibito da PAI-1 (inibitore dell'attivatore del plasminogeno 1) e dai PAI-2.

Anticoagulanti parenterali

Eparina e derivati

L'eparina è un glicosaminoglicano che si trova nei granuli secretori dei mastociti. I derivati dell'eparina comprendono: le eparine a basso peso molecolare (Enoxaparina, Tinzaparina, Dalteparina) ed il Fondaparinux (sc).

Meccanismo d'azione: Attività indiretta→la sequenza pentasaccaridica dell'eparina lega l'antitrombina e accelera la velocità con cui essa inibisce i fattori della coagulazione (Xa e IIa). L'antitrombina è una proteina plasmatica che inibisce le proteasi della coagulazione della via intrinseca e comune (IIa e Xa) e l'inibizione avviene quando la proteasi attacca il sito attivo dell'antitrombina e resta imprigionata come complesso stabile.

Inibizione dei fattori Xa e IIa

• Inibizione Xa: Il legame antitrombina-eparina induce una modifica conformazionale dell'antitrombina che rende il suo sito reattivo più accessibile alle proteasi. Questa modifica conformazionale aumenta il tasso d'inibizione del fattore Xa ma non ha effetti sulla velocità di inibizione del IIa.
• Inibizione IIa: Per aumentare l'inibizione del IIa, l'eparina funge da supporto catalitico: l'eparina si lega sia all'antitrombina che al IIa (ciò avviene solo per le eparine che hanno una lunghezza sufficiente per legare entrambi). Quindi l'eparina aumenta in misura simile l'inibizione del fattore Xa e della trombina. Le eparine a basso peso molecolare hanno maggiore capacità di inibire il fattore Xa rispetto alla trombina (sono troppo corte per formare un ponte tra IIa ed antitrombina). Il Fondaparinux possiede solo attività anti-Xa

L'eparina agisce in modo catalitico: dopo essersi legata all'antitrombina e aver promosso la formazione di complessi covalenti...