Anti-anginosi

L’ischemia e i farmaci anti-anginosi

L’ischemia è dovuta all’ostruzione delle arterie coronarie che determina un insufficiente apporto di O in determinati settori miocardici.

Lo scopo dei farmaci anti-anginosi è quello di diminuire il consumo di O, aumentarne l’apporto o diminuirne la richiesta mediante diminuzione del lavoro cardiaco e mediante vasodilatazione coronarica.

Questi farmaci sono:

• Nitrati: azione prevalente sui vasi di capacitanza, vene: < consumo O2.
• Ca-antagonisti: azione prevalente sulle resistenze periferiche: > apporto di O.
• β-bloccanti: β1: selettivo verso diminuzione frequenza cardiaca, contrattilità: < richiesta O.

Nitroderivati

Nitroprussiato di sodio, nitroglicerina, isosorbide dinitrato o mononitrato, molsidomina.

SAR: polialcoli esterificati con gli acidi nitrico e nitroso.

Meccanismo d’azione

Meccanismo d’azione: sono profarmaci e fonte di NO, è lui il vero principio attivo, in particolare: questi farmaci rilasciano NO che attiva la guanilato ciclasi che aumenta il GMPc nella muscolatura liscia vascolare con conseguente defosforilazione della catena leggera della miosina e quindi riduzione delle [Ca] nel citosol e quindi vasodilatazione.

NB: la vasodilatazione indotta è mista: sia arterie che vene, dove quest’ultime sono le più sensibili.

Nel particolare: basse [ ] di nitroderivati dilatano le vene, mentre a [ ] > si ha la dilatazione delle arterie di medio calibro, coronarie, ed infine delle arteriole.

Quindi questi F riducono il consumo di O mediante diminuzione del:

• Precarico: p di riempimento ventricolare sx: si intende la quantità di sangue che si viene a trovare nel ventricolo sinistro alla fine della diastole. Diminuisce mediante vasodilatazione venosa, riduce il ritorno venoso al cuore, riduzione consumo di O.
• Postcarico: lavoro che svolge il ventricolo sx per espellere il sangue nella circolazione arteriosa durante il periodo sistolico. La riduzione delle resistenze periferiche riduce il postcarico, ovvero riduce il lavoro cardiaco, e perciò riduce il consumo di ossigeno.

La riduzione del consumo di O viene in parte annullata da un aumento riflesso della β-frequenza cardiaca e della contrattilità. Per evitare questo si possono associare i bloccanti.

Essi promuovono una dilatazione massimale nelle arterie coronariche ostruite.

Il rilassamento, oltre ad avvenire sui vasi, avviene anche a livello della muscolatura liscia dei bronchi e GI.

Altri meccanismi anti-ischemici: questi F hanno azione antiaggregante.

“L’effetto furto”: è molto importante la dilatazione dei vasi collaterali onde evitare infatti: la dilatazione dei vasi collaterali permette un > flusso di sangue nell’area ischemica; se i collaterali non venissero dilatati si avrebbe una deviazione del sangue verso distretti già irrorati andando a peggiorare la situazione nell’area ischemica.

Farmacocinetica

Farmacocinetica: la biotrasformazione dei nitrati, liposolubili, a composti denitrati, più idrofili, avviene mediante un’idrolisi riduttiva catalizzata dall’enzima epatico “glutatione-nitrato-organico-reduttasi”.

La biodisponibilità per os è molto bassa, forte metabolismo di 1° passaggio, e perciò la via di somministrazione preferita per raggiungere in breve tempo [ ] ematiche terapeutiche è quella sublinguale.

L’escrezione è soprattutto renale.

Uso

Uso: trattamento o profilassi delle sindromi ischemiche croniche:

• Trattamento: nitrati ad assorbimento immediato ed azione rapida, nitroglicerina e isosorbide dinitrato.
• Profilassi: sono da preferire i nitrati a lunga durata d’azione, isosorbide mononitrato.

Le vie di somministrazione usate sono: sublinguale, os, transcutanea ed ev, la via ev per l’angina instabile.

Una limitazione della terapia in cronico è la comparsa di tachifilassi, tolleranza: < capacità della muscolatura liscia vascolare di convertire il farmaco in NO, che è legata alla dose somministrata e alla durata del trattamento; per tale motivo è consigliabile, nel caso di profilassi cronica, utilizzare uno schema terapeutico intermittente: 8-12h senza prendere il farmaco, e diminuire la dose a quella minima efficace.

I meccanismi di tachifilassi ipotizzati sono:

• Down regulation dell’enzima guanilato ciclasi.
• Aumento della produzione dei ROS, che si produrrebbero contemporaneamente alla metabolizzazione dei nitrati a NO.

Analizziamo ciascun farmaco

• NO per inalazione: trattamento ipertensione polmonare.
• La nitroglicerina, gliceril-nitrato, compresse sublinguali masticate e somministrazione ev, soprattutto in corso di scompenso cardiaco. Può causare ipotensione e tachicardia riflessa e perciò è meglio assumerla in posizione seduta. Utilizzata anche la somministrazione tramite spray. Per la profilassi degli attacchi deve essere somministrata in forma retard, anche per os.
• Isosorbide dinitrato: compresse sublinguali, non masticate: emivita >. Può essere somministrato per os, ha < effetto di 1° passaggio, ma a dosi più alte.
• Isosorbide mono-nitrato: è presente in varie formulazioni retard da assumere per os. Sono disponibili preparazioni per la somministrazione per via transcutanea, sotto forma di cerotti. Il farmaco penetra bene attraverso la cute intatta e arriva direttamente nelle circolazione sistemica evitando il fegato. Induce rapida tolleranza.

Effetti collaterali e interazioni

Effetti collaterali: ipotensione ortostatica con tachicardia riflessa, aumenta richiesta di O, cefalea, nausea, irrequietezza, vasodilatazione cutanea con arrossamento.

Interazioni: non usare i nitroderivati in associazione agli inibitori della 5-fosfodiesterasi, Sildenafil: si ha un potenziamento dell’azione vasodilatatrice con rischio di grave ipotensione.

Un’alternativa ai nitroderivati è la molsidomina: rilascia direttamente NO con un meccanismo non enzimatico.

Calcioantagonisti

I calcioantagonisti agiscono bloccando i canali del Ca di tipo L mediante legame alla subunità α1c di questo canale.

I canali del Ca di tipo L sono canali definiti “ad alta soglia”, ovvero sono canali che si aprono in risposta a forti depolarizzazioni e si inattivano lentamente. Bloccando questi canali riducono l’ingresso di Ca nel citoplasma, < rilascio dal reticolo sarcoplasmatico, con conseguente