Analisi de medicinali 1

Analisi dei farmaci

Analisi qualitativa

Analisi qualitativa: procedimento analitico che conduce alla identificazione di elementi componenti un sistema complesso secondo criteri basati sulla loro natura (per esempio chimica) e dunque caratteristiche di qualità.

Analisi quantitativa: se dall’analisi qualitativa si procede poi alla valutazione del numero degli elementi che compone ciascun sottoinsieme omogeneo in sé, si realizza l’analisi quantitativa.

Farmaco: qualsiasi sostanza, inorganica o organica, naturale o sintetica, capace di produrre in un organismo vivente modificazioni funzionali, utili o dannose, mediante un’azione chimica, fisico-chimica o fisica.

Medicinale: nome generico di ogni preparazione farmaceutica galenica e delle varie specialità medicinali, soprattutto in quanto siano oggetto di commercio. Contiene la sostanza con effetto farmacologico e gli eccipienti.

Farmaci inorganici

In passato si sono utilizzate molte sostanze inorganiche come farmaci (CHCl₃, bromuri, ioduri, diuretici mercuriali); dagli inizi del ‘900, a causa della nascita della chimica organica, si è avuto un aumento della identificazione e dello sviluppo di farmaci organici fino a superare in numero e in molti casi soppiantare i farmaci inorganici, caratterizzati spesso da alta tossicità. Nonostante ciò, ci sono ancora molti farmaci inorganici tra i farmaci più venduti, è importante l’interazione tra il nostro organismo e gli elementi. Es. integratori.

Gli elementi presenti in natura sono in stretto equilibrio con i processi chimici della vita, dello stato di salute e patologici. Tutti gli elementi possiedono un intervallo di dose fisiologico per l’uomo, che costituisce le condizioni di equilibrio biochimico e stato di salute. Al di sopra si instaurano stati patologici (tossicità). Al di sotto si instaurano stati patologici di deficienza per quegli elementi definiti essenziali. La concentrazione deve essere in equilibrio, se è in eccesso o in carenza è un problema.

Ci sono poi composti inorganici non presenti nell’organismo ma ugualmente importanti ai fini analitici per la loro tossicità (derivati del Pb, Hg, As, Ni…).

La farmacopea

La qualità di un farmaco è determinata da una serie di parametri riportati nella Farmacopea Europea, redatta in inglese e francese, (nel 2020 è uscita la X edizione) e nelle diverse Farmacopee Nazionali (in Italia la Farmacopea Ufficiale, nel 2018 è uscita la XII edizione).

Farmacopea: è una norma farmaceutica destinata ad assicurare, in una data entità politica, l’uniformità dell’origine, della qualità, della composizione e della concentrazione dei medicamenti. La farmacopea contiene quindi tutte le indicazioni di tipo tecnico-scientifico e legislativo cui il farmacista (e chiunque lavori in ambito farmaceutico) si deve attenere per il controllo della qualità, la preparazione e la formulazione di farmaci e medicinali e in generale di tutte le sostanze ad uso farmaceutico. Inoltre, contiene le disposizioni di legge per l'esercizio della farmacia.

(Dal sito del Ministero della Salute) La Farmacopea Ufficiale della Repubblica Italiana costituisce il “codice farmaceutico italiano”, inteso come il complesso di disposizioni tecnico/scientifiche e amministrative di cui il farmacista si serve, per il controllo della qualità dei medicamenti, delle sostanze e/o dei preparati finali, attraverso metodi di verifica analitica e tecnologica delle specifiche di qualità, dei metodi di preparazione o della formulazione. Oltre a definire le specifiche di qualità e tecnologiche delle sostanze e dei metodi di preparazione dei medicinali in farmacia, in armonia con le norme previste dalla Farmacopea Europea, la Farmacopea Italiana, tra l’altro, identifica i medicinali di cui le farmacie devono essere provvisti obbligatoriamente, le apparecchiature e gli utensili indispensabili, nonché le altre regole volte a garantire l’esercizio corretto della farmacia. Si tratta di un testo indispensabile alla professione del farmacista, la cui detenzione in farmacia è obbligatoria.

(Dal sito del Consiglio d’Europa) The European Pharmacopoeia is a single reference work for the quality control of medicines in the signatory states of the Convention on its elaboration. The official standards published within provide a legal and scientific basis for quality control during the development, production, and marketing processes. They concern the qualitative and quantitative composition and the tests to be carried out on medicines, on the raw materials used in production of medicines and on the intermediates of synthesis. All producers of medicines and/or substances for pharmaceutical use must therefore apply these quality standards in order to market their products in the signatory states of the Convention.

The purpose of the European Pharmacopoeia is to promote public health by the provision of recognised common standards for the quality of medicines and their components. As these standards ensure that medicines reaching the market are safe for use by patients, it is essential that they are appropriate. Their existence also facilitates the free movement of medicinal products in Europe and beyond. European Pharmacopoeia monographs and other texts are designed to meet the needs of:

• Regulatory authorities.
• Those engaged in the quality control of medicinal products and their constituents.
• Manufacturers of medicinal products and their individual components.

Un farmaco approvato in uno stato membro è più facile venga approvato da un altro.

Monografia

Monografia carta d’identità di una sostanza (cos’è? Come posso prepararla?) Nome, nome in latino, peso molecolare, formula. Definizione (cosa deve contenere). Se ho un 97% non è utilizzabile secondo FU. Come appare? Solubilità (in cosa)? Identificazione (con varie analisi), dobbiamo fare tutti i test, non solo alcuni. Test: varie analisi per avere altre informazioni.

Analisi quantitativa

Soluzioni e solubilità

Una soluzione è il prodotto dello scioglimento di una sostanza solida, liquida o gassosa, detta soluto, in un’altra sostanza (il più delle volte liquida) presente in maggiore quantità, detta solvente. Una soluzione ottimale è quella in cui le molecole di solvente interagiscono tra di loro e con le molecole di soluto con la stessa efficacia. In una soluzione non si distinguono più le due fasi che la compongono e si presenta limpida, ma può essere incolore o colorata. L’H₂O può essere sia soluto sia solvente.

Sospensione se vedo due o più fasi. Soluzione limpida! Una sola fase, devo vedere attraverso. In chimica, per solubilità si intende la quantità di soluto che porta a saturazione una soluzione.

Una soluzione si dice satura quando, in una certa quantità di solvente, non è possibile sciogliere ulteriore soluto. Il rapporto tra soluto e solvente per unità di soluzione è espresso dalla concentrazione (mol/L). La solubilità di un certo soluto in un certo solvente dipende, oltre che dalle caratteristiche chimiche delle due sostanze, anche dalla temperatura e dalla pressione.

Gli equilibri interessanti ai fini dell’analisi quali-quantitativa sono quelli di precipitazione-dissoluzione di elettroliti poco solubili in acqua. Siccome AB è insolubile, possiamo definire il prodotto di solubilità Kps che governa la precipitazione e la dissoluzione del composto. Un solido in H₂O si dissocia in ioni. Ogni reazione di formazione di un sale è un equilibrio.

Influenzare la solubilità di elettroliti poco solubili

Effetto ione a comune. L’aggiunta di HCl sposta l’equilibrio a sinistra, diminuendo la solubilità di AgCl. AgCl non è molto solubile, ma qualcosa si scioglie, aggiungendo HCl torno alla formazione del solido.

Spostamento equilibrio per via chimica. Questo equilibrio può essere spostato a destra agendo chimicamente su A⁺ e/o B^-, trasformandoli in specie chimiche diverse che sottraggono A⁺ o B^- all’equilibrio. Il sistema tende a ripristinare la concentrazione iniziale di A⁺ e B^-, il precipitato si scioglie completamente.

Acido/base

L’anione CO₃^2- è una base relativamente forte (K_b ≈ 10^-7) e possiamo sottrarlo all’equilibrio mediante una reazione acido-base usando un acido più forte del carbonico (K_a = 10^-7) come CH₃COOH (K_a) o HCl. Lo sviluppo di CO₂ sposta gli equilibri a destra con dissoluzione di CaCO₃. Sottraggo il carbonato (come ione), CaCO₃ si dissocia e vince la reazione più favorita.

L’anione S^2- è una base forte (K_b ≈ 10^-7) e può essere protonato ad H₂S tramite un acido forte (HCl) (K_a H₂S = 10^-7). Aggiungo H⁺ che cattura S^2- spostando l’equilibrio verso destra.

L’anione OH^- è una base molto forte (K_b ≈ 1) e può essere riprotonato a H₂O (K_a ≈ 10^-14), anche con un acido debole (acetico K_a ≈ 10^-5). In questo caso abbasso il pH.

Complessazione su cationi

Catturo uno ione e lo sottraggo. Inglobo un catione in un composto più stabile e non si separano più. Il catione non è più disponibile in soluzione, lo sottraggo dall’equilibrio che si sposterà a destra. Si formano sostanze che possono essere solubili. La reazione di chelazione produce un chelato idrosolubile.

Ossido-riduzione

Metodi drastici, non torno più indietro, non sono equilibri ma trasformazioni persistenti. Si scioglie veramente poco CuS (Kps bassissima), quindi non posso fare un acido base. Aggiungo HNO₃ (NO₃^- è un ossidante). Adesso si scioglie CuS per compensare gli S^2- e vado avanti così.

Dissoluzione in acqua regia (HCl e HNO₃ concentrati 3:1). HgS quasi non si scioglie. Devo togliere entrambi gli ioni per far spostare l’equilibrio. Sull’S^2- reagisce HNO₃ che dà NO₂ + S²⁺. Sull’Hg agisco facendolo partecipare a un complesso, il Cl^- è ottimo. Sottraggo entrambi gli ioni e adesso l’equilibrio è spostato a destra.

Ioni complessi

Composti in cui un catione è legato ad altri ioni, atomi, gruppi di atomi, molecole neutre, in un numero superiore al numero di ossidazione del catione. Combinazione di cationi e anioni/molecole neutre ma il catione lega un maggiore numero di composti rispetto al suo numero di ossidazione. La reazione è all’equilibrio. Il composto si scrive tra parentesi quadre. La carica è data dalla somma algebrica delle cariche. Lo ione centrale (catione) si chiama ione coordinante, gli altri leganti. I leganti agiscono come donatori di elettroni, quindi un legante per essere tale deve avere almeno un doppietto elettronico disponibile. I leganti possono essere neutri (H₂O, NH₃, …) o anionici (CN^-, OH^-, NO₂^-, Cl^-, …).

Lo ione coordinante deve avere orbitali d incompleti. I cationi, per essere buoni accettori di elettroni, devono avere alta densità di carica e orbitali esterni non completi; quindi, quelli più adatti allo scopo sono gli elementi di transizione. Il numero di leganti è un numero fisso, dipende dal numero di orbitali vuoti che ha lo ione coordinante. Per il ferro è 6, per il rame è 4.

Stabilità dei complessi indica la facilità con cui uno ione complesso si dissocia nei suoi costituenti. Più è stabile il complesso, più il legante e lo ione coordinante tenderanno a stare insieme; quindi, in soluzione avrò pochi ioni liberi. In soluzione acquosa non è possibile, neanche con reattivi molto sensibili, vedere Fe²⁺ o CN^-; in questo caso i legami tra lo ione coordinante e i leganti sono così stabili che l’equilibrio di dissociazione è quasi completamente spostato verso il complesso.

Ci sono complessi meno stabili che possono dissociarsi. Ad es. Aggiungendo S^2- precipita NiS, perché in equilibrio col complesso è presente in soluzione una concentrazione di Ni²⁺ sufficiente a superarne la Kps. Il nichel si lega con S^2- e quindi il complesso si dissocia. Se il complesso fosse stato molto stabile, avrebbe liberato pochi ioni e non si sarebbe superata la Kps.

La stabilità si calcola applicando la legge degli equilibri alle reazioni di dissociazione del complesso. K_i è la costante di instabilità e indica la facilità di dissociazione di un complesso: un complesso comincia ad essere considerato stabile quando la K_i = 10^-8. Più la concentrazione è bassa, più il composto è stabile. La stabilità di un complesso dipende molto spesso dal pH.

Il complesso si chiama diamminoargento. Essendo l’ammoniaca una base, aggiungo H⁺ e si protoni. La formazione dello ione ammonio sposta l’equilibrio verso la dissociazione del complesso, perché tolgo l’ammoniaca e quindi si dissocia tutto il complesso, quindi ho in soluzione l’Ag⁺ libero. Se aggiungo un reattivo che reagisce con l’Ag⁺ allora la reazione può avvenire, ma io voglio isolare l’Ag⁺.

Anche i complessi in cui il legante è l’anione di un acido debole non sono stabili in ambiente acido. Il nitrito viene protonato, liberando così gli ioni cobalto.

Effetto mascherante è una conseguenza della stabilità di un complesso: in un complesso molto stabile non è possibile rivelare, neanche con reattivi molto sensibili, lo ione coordinante e i leganti. Esempio: si riempiono tre provette con la stessa quantità di una soluzione di Fe³⁺, quindi ho un catione libero, poi una provetta viene lasciata così, una è addizionata di F^-, che forma il complesso [FeF₆]^3- K_i = 10^-12, l’altra è addizionata di CN^-, che forma [Fe(CN)₆]^3- K_i = 10^-40. Si addiziona poi la stessa quantità di SCN^- che reagisce con Fe³⁺, anche se ce n’è molto poco, è molto sensibile, che dà una intensa colorazione rossa anche con una piccola quantità di Fe³⁺. Il Fe³⁺ si lega 1:1 con l’SCN^-. Rosso intenso, quindi ho del ferro libero, ma veramente poco. Incolore, la K_i è bassissima, quindi il composto molto stabile, il primo equilibrio è spostato a destra. In soluzione ci sono così pochi ioni ferro che non reagiscono con il tiocianato (SCN^-).

Chelati complessi in cui il legante agisce da polidentato, cioè forma con lo ione coordinante due o più legami avendo due o più atomi donatori di elettroni, quali S, N, O. Nella formazione di questi legami, lo ione coordinante viene chiuso come da due “tenaglie” che ricordano le chele del granchio. Il chelato che si forma ha una struttura chiusa ad anello (a 5 o 6 atomi). Ci sono più leganti.

Es. Questa molecola agisce con il calcio formando un complesso con due legami con N, due legami con O, due legami con due molecole di H₂O. Ogni molecola possiede più doppietti per fare legami di coordinazione. Basta una sola molecola per formare il complesso.

Es. Tiourea. Questo reattivo fa una reazione specifica con il bismuto, usando i due gruppi amminici per andare a formare un complesso, ogni molecola di tiourea mette a disposizione due doppietti, al bismuto servono 4 legami e quindi ne metto 2 di tiourea.

Es. Dimercaprolo. Aggiungo il mercurio che ha una specificità per i gruppi SH, nonostante il Dimercaprolo abbia due gruppi funzionali che potrebbero fare da leganti.

Es. Na₂CaEDTA (EDTA: etilen diammino tetraacetico). Due gruppi acetici legano il sodio, gli altri due e i due azoti legano il calcio.

Analisi di sostanze inorganiche

Analisi per via umida (ioni in soluzione, si aggiunge H₂O), non presuppone il dissolvimento in H₂O.

Solubilizzazione

• Saggio alla fiamma (esempio di spettroscopia di emissione).
• Comportamento al riscaldamento (con aggiunta di reattivo).

Aggiunta di un reattivo:

• Formazione di un precipitato (diversamente colorato), da uno ione otteniamo un sale che non sta più in soluzione perché supera la Kps. Si forma un solido, vediamo che si separano.
• Formazione di un complesso (diversamente colorato), non vedremo un solido, perché i complessi sono sostanze ioniche. Non vedremo un precipitato, ma un colore perché i complessi sono quasi sempre colorati.

Aggiunta di un altro reattivo:

• Ridissoluzione precipitato: il solido che si era separato si ridiscioglie. Sono reazioni in competizione, vince la favorita.

Le reazioni dipendono anche dalla quantità, bisogna osservare a ogni goccia o grammo che aggiungo e mescolare bene ogni volta.

Reazione selettiva: dà lo stesso risultato con un certo numero di ioni e li differenzia dagli altri. Con un determinato risultato restringiamo il campo. Individuiamo un gruppo differenziandolo dagli altri.

Reazione specifica: il reattivo reagisce con uno ione specifico, anche in presenza di altri. L’analisi è sistematica, con un ordine specifico.

Intossicazione acuta: vengono ingerite grosse quantità dell’agente tossico, rapida diffusione all’interno dell’organismo ed effetto tossico.