Adattamenti cellulari

Patologia generale

1. Concetti di base: eziologia, patogenesi, salute e malattia

La patologia generale studia le reazioni di base responsabili dello sviluppo della malattia in cellule e tessuti. Essa considera le molecole come gli elementi la cui distruzione porterà poi alla malattia, che è caratterizzata da alterazioni strutturali e funzionali.

Secondo l’OMS la salute è uno stato di totale benessere fisico, mentale e sociale, mentre la malattia viene definita come un’alterazione dell’omeostasi.

Gli aspetti principali del processo patologico sono 4:

• Eziologia: studia la causa che ha provocato la malattia.
• Patogenesi: studia le fasi di sviluppo della malattia, ovvero le sequenze che seguono ad un segnale di danno.
• Alterazioni strutturali: modificazioni morfologiche delle cellule o tessuti.
• Importanza clinica: le conseguenze funzionali dei cambiamenti morfologici.

Ovviamente le cellule tendono sempre allo stato di equilibrio (omeostasi); ci possono essere però degli stress o degli stimoli patologici che indurranno una serie di risposte portando alla malattia. Tra gli effetti troviamo: adattamento cellulare, danno reversibile, danno irreversibile e morte cellulare (necrosi o apoptosi).

Ricordiamo anche che, se lo stimolo diventa molto severo, esiste una situazione di non ritorno per cui il danno diventa immediatamente irreversibile, portando alla morte cellulare.

Le cause di malattia vengono generalmente classificate in chimiche, fisiche e biologiche, e sono le stesse del danno cellulare.

• Cause chimiche: metalli, sostanze organiche, farmaci.
• Cause fisiche: traumi, danni termici, radiazioni (ionizzanti e non).
• Cause biologiche: batteri, funghi, virus.

Ma anche: carenza di ossigeno (ipossia), carenza di ossigeno e sostanze nutritive (ischemia), difetti genetici…

2. Adattamento cellulare

L’adattamento cellulare consiste nel cambiamento della cellula in risposta a stimoli fisiologici o patologici. Principalmente sono 4: ipertrofia, atrofia, iperplasia, metaplasia.

Ipertrofia

L’ipertrofia è l’aumento delle dimensioni delle cellule, che determina un aumento del volume dell’organo o del tessuto interessato. Questo avviene perché la cellula sintetizza più proteine strutturali e più organelli, ma senza aumentare il numero di cellule. Questo fenomeno si verifica in tessuti con cellule che non possono dividersi, come il cuore o il muscolo.

L’ipertrofia fisiologica è un adattamento cellulare reversibile che avviene quando un tessuto deve aumentare la propria capacità funzionale. Lo stimolo che induce l’ipertrofia fisiologica può essere:

• Stimolo meccanico (aumento del lavoro) tipico del muscolo scheletrico e del cuore dell’atleta.
• Stimoli trofici.
• Stimoli di crescita vasoattivi.
• Stimoli ormonali (adrenalina/noradrenalina) che si attaccano a determinati recettori che inducono una risposta cellulare tale per cui le cellule vadano a variare il proprio fenotipo.

Ipertrofia fisiologica: utero durante la gravidanza (ipertrofia del miometrio), mammella durante l’allattamento, muscolo durante lo sport, cuore.

Ipertrofia muscolare

Quando un muscolo viene sottoposto ad allenamento intenso o carico meccanico, le fibre muscolari devono generare più forza contrattile.

Risultato: aumento delle miofibrille.

• Aumento di actina e miosina.
• Aumento dei mitocondri.

La fibra muscolare, quindi, diventa più grande e più forte.

Ipertrofia cardiaca fisiologica

È dovuta ad un sovraccarico emodinamico cronico, il quale causa non solo un aumento delle dimensioni delle fibrocellule muscolari cardiache ma anche una variazione del loro fenotipo.

Si presenta negli atleti che fanno allenamenti prolungati, dove il cuore deve pompare una quantità maggiore di sangue o in gravidanza.

Questo induce una ipertrofia fisiologica dei cardiomiociti.

Via di segnalazione principale

L’ipertrofia innescata da stimoli meccanici è fisiologica ed utilizza la via del PI3K/Akt.

A livello del bilayer fosfolipidico della membrana cellulare esiste una molecola chiamata fosfatidilinositolo difosfato. Questa molecola, grazie all’enzima fosfatidil inositolo 3 chinasi (PI3K), utilizzando ATP (che viene trasformato in ADP), forma fosfatidil inositolo trifosfato (PIP3).

Il PIP3 è un secondo messaggero, quindi si forma in risposta ad un segnale in cui un recettore si è legato ad un ligando.

Esistono diverse forme di PI3K:

• Una forma è attivata dalle proteine G.
• Una seconda forma possiede domini SH ed è attivata dall’associazione con recettori proteici ad attività tirosin-chinasica.

Il PIP3, prodotto a livello del bilayer fosfolipidico, interagisce con due chinasi:

• Akt.
• PDK1.

Queste due chinasi si legano al PIP3 tramite domini specifici chiamati domini plextrinici.

Quando Akt è ancorata alla membrana cellulare può essere fosforilata da PDK1 e da mTORC2 (recettore della rapamicina dei mammiferi).

Una volta fosforilata, Akt si attiva e può svolgere diversi compiti nella cellula, ad esempio:

• Può inibire la proteina BAD.
• Può attivare fattori di trascrizione.
• Può inibire determinate molecole come GSK3.

La GSK3 è importante per:

• Il metabolismo.
• La regolazione dei fattori di traduzione delle proteine.