Enzimi degradativi modulati dal calcio

Enzimi degradativi modulati dal calcio

L’aumento eccessivo della concentrazione di calcio all’interno della cellula rappresenta uno dei principali meccanismi coinvolti nel danno neuronale causato dall’eccitotossicità glutammatergica. Il calcio, infatti, è normalmente un importante segnale intracellulare e svolge numerose funzioni fisiologiche, ma quando raggiunge livelli anormalmente elevati può attivare in modo incontrollato diversi enzimi degradativi.
Tra gli enzimi regolati dal calcio troviamo diverse proteasi appartenenti alla famiglia delle calpaine. Questi enzimi normalmente partecipano alla degradazione controllata di proteine cellulari che devono essere eliminate o modificate. Tuttavia, quando vengono attivati in maniera eccessiva dall’aumento del calcio intracellulare, possono degradare indiscriminatamente numerose proteine fondamentali per la sopravvivenza della cellula.
Anche le fosfolipasi a2 e c sono enzimi modulati dal calcio. La loro attivazione incontrollata può alterare la struttura delle membrane cellulari attraverso la degradazione dei fosfolipidi che le costituiscono.
Tra gli altri enzimi calcio-dipendenti troviamo le endonucleasi, che possono provocare la frammentazione del dna cellulare, la nitrossido-sintetasi, responsabile della produzione di ossido nitrico, e la xantino-ossidasi, coinvolta nella formazione di specie reattive dell’ossigeno.
Il calcio quindi possiede un ruolo fondamentale nella fisiologia neuronale, ma un suo aumento eccessivo trasforma questi meccanismi regolatori in processi patologici. Un enzima che normalmente agisce in modo selettivo, degradando solo proteine destinate alla rimozione, può diventare completamente disregolato e provocare la distruzione indiscriminata delle strutture cellulari.

Farmaci che agiscono sulla trasmissione glutammatergica

A causa del ruolo del glutammato nei processi di eccitotossicità, sono stati sviluppati numerosi farmaci in grado di bloccare i recettori degli amminoacidi eccitatori. Questi farmaci sono stati studiati soprattutto come possibili trattamenti aggiuntivi nelle condizioni caratterizzate da danno neuronale, come l’ictus ischemico e il trauma cranico o spinale.
L’obiettivo principale di questi trattamenti è proteggere le aree di penombra ischemica, cioè le regioni cerebrali vicine alla zona direttamente danneggiata, dove i neuroni non sono ancora completamente morti ma sono esposti a processi che possono portare alla degenerazione.

La ketamina

Tra i farmaci che agiscono sulla trasmissione glutammatergica troviamo la ketamina, un antagonista dei recettori nmda. Questo farmaco viene utilizzato principalmente come anestetico e trova largo impiego anche in ambito veterinario.
Un altro antagonista dei recettori nmda è il felbamato, utilizzato nel trattamento della sindrome di lennox-gastaut, una forma grave di epilessia caratterizzata da crisi difficili da controllare con i normali farmaci antiepilettici.

Il riluzolo

Il riluzolo è un farmaco che agisce sulla trasmissione glutammatergica e ha mostrato alcuni benefici nel trattamento della sclerosi laterale amiotrofica. In questa patologia il farmaco determina un aumento limitato della sopravvivenza dei pazienti.

La memantina

La memantina è invece un antagonista dei recettori nmda utilizzato nel trattamento del morbo di alzheimer. Il suo impiego permette un miglioramento della sintomatologia, soprattutto dei disturbi cognitivi associati alla malattia.
Limiti nello sviluppo dei farmaci glutammatergici
Nonostante siano stati sviluppati numerosi farmaci capaci di modulare i recettori del glutammato, i risultati clinici ottenuti sono stati spesso inferiori alle aspettative iniziali.

Effetti indesiderati e ricerca

Molte molecole che avevano mostrato effetti positivi negli animali da esperimento hanno causato nell’uomo effetti indesiderati importanti, limitandone l’utilizzo terapeutico. Questa difficoltà deriva dal fatto che il glutammato svolge numerose funzioni essenziali nel sistema nervoso centrale e una sua inibizione eccessiva può compromettere processi fisiologici fondamentali.
I recettori del glutammato, come quelli del gaba, sono infatti recettori canale coinvolti in meccanismi molto delicati. La loro modulazione farmacologica deve essere estremamente precisa perché una piccola variazione dell’attività può determinare il passaggio da una condizione fisiologica a una patologica.
La stessa difficoltà si osserva nella progettazione di farmaci diretti contro specifici siti di legame dei recettori glutammatergici. Interferire con questi sistemi può infatti produrre effetti terapeutici, ma anche importanti reazioni avverse.
La modulazione dei recettori degli amminoacidi eccitatori rimane quindi un ambito di ricerca complesso. Nonostante le difficoltà incontrate fino a oggi, lo studio di questi sistemi continua con l’obiettivo di sviluppare farmaci più selettivi ed efficaci nel trattamento delle patologie caratterizzate da danno neuronale.