Concetti Chiave
- L'ipotesi conformazionale suggerisce che il legame del TCR induce cambiamenti che rendono accessibili le code citoplasmatiche, facilitando la trasduzione del segnale.
- La formazione di pseudo-dimeri spiega come un TCR possa attivarsi anche in presenza di pochi complessi MHC-peptide, stabilizzando le interazioni tra recettori.
- Le proteine co-recettori CD4 e CD8 sono fondamentali per stabilizzare l'interazione tra TCR e MHC, essenziali per l'attivazione dei linfociti T.
- Per l'attivazione dei linfociti B è necessario un cross linking efficace, che richiede l'accoppiamento di circa 20 recettori BCR sulla superficie cellulare.
- Il segnale di attivazione nei linfociti T e B si ottiene solo superando una soglia specifica di legame tra recettori, necessaria per innescare la cascata di attivazione.
Ipotesi conformazionale e pseudo-dimeri
Per spiegare questi rari eventi sulla superfice cellulare si è pensato all’ipotesi conformazionale ovvero che il legame del TCR porterebbe cambiamenti conformazionali dall'esterno verso l'interno in modo da rendere più accessibili le code citoplasmatica e quindi motivi ITAM alle trasduttori di segnali successivi quindi in qualche modo un evento legato alla singola interazione.
Per spiegare però la necessità di portare ad aggregare più recettori, considerando gli scarsi numeri di complessi MHC- peptide riconosciuti dal TCR si è postulato anche l’ ipotesi della formazione degli pseudo-dimeri in qui come nel caso dei BCR e di altri recettori c’è una dimerizzazione ma solo uno dei dimeri riguarda l’antigene in questione, l’altro TCR riconoscerebbe un peptide self legato ad un molecola MHC in maniera meno affine ma sufficientemente affine da stabilizzare la formazione di un dimero di dimeri di TCR.
Questa ipotesi spiegherebbe il perché, anche il presenza di pochi complessi, il linfocita T potrebbe dare origine al segnale.
Il punto fondamentale è che ci deve essere una stabilizzazione, operata da proteine co-recettori CD4 e CD8.
Attivazione dei linfociti B
L’attivazione dei linfociti B richiede il cross linking dei recettori.
Se si usa un Fab che riconosce il recettore dei linfociti B (BCR) questo non è in grado di indurre un segnale a meno che non venga prodotto un frammento F(ab’)2. Questo può legare al ponte due BCR distanti e questo evento viene percepito come segnale debole, per poter avere il segnale completo in questo setting sperimentale è necessario aumentare il grado di cross Linking. Nel caso dell’esperimento preso in esame ciò viene fatto aggiungendo un secondo anticorpo di una specie diversa diretto verso il frammento F(ab’)2 è possibile così modulare il grado di cross linking fino a quando all’aumentare della concentrazione si ha un segnale completo quindi si supera la soglia di attivazione. In questo modo è stato possibile stimare quanto è necessario per l’ attivazione o almeno quanto è necessario per dare i primi eventi e alcune risposte legate alla cascata di attivazione.
Numero di recettori necessari
Si tratta di un numero di recettori esiguo, nel caso dei linfociti B questo richiede il legale contemporaneo di circa 20 recettori. Questi recettori sono distribuiti sulla superficie della cellula quindi 20 di questi devono essere in qualche modo riavvicinati tra loro per dare il primo segnale di attivazione. Più o meno sulla stessa cifra riguardano i linfociti CD4 e CD8 addirittura i CD4 vengono attivati dal legame di una cinquantina di recettori CD8.
Domande da interrogazione
- Qual è il ruolo dell'ipotesi conformazionale nel legame del TCR?
- Come si spiega la formazione degli pseudo-dimeri nei linfociti T?
- Qual è il meccanismo di attivazione dei linfociti B?
- Quanti recettori sono necessari per l'attivazione dei linfociti B e T?
L'ipotesi conformazionale suggerisce che il legame del TCR induce cambiamenti conformazionali che rendono più accessibili le code citoplasmatiche e i motivi ITAM, facilitando così la trasduzione del segnale (come indicato nel testo).
La formazione degli pseudo-dimeri avviene quando un TCR riconosce un peptide self legato a una molecola MHC, stabilizzando la dimerizzazione con un altro TCR che riconosce l'antigene, permettendo così la trasduzione del segnale anche in presenza di pochi complessi MHC-peptide (secondo quanto descritto nel testo).
L'attivazione dei linfociti B richiede il cross linking dei recettori, che può essere ottenuto utilizzando un frammento F(ab’)2 per legare due BCR distanti, e aumentando il grado di cross linking con un secondo anticorpo per superare la soglia di attivazione (come spiegato nel testo).
Per l'attivazione dei linfociti B è necessario il legame contemporaneo di circa 20 recettori, mentre per i linfociti CD4 e CD8 è richiesto un numero simile, con i CD4 attivati dal legame di circa 50 recettori CD8 (come indicato nel testo).
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