Meccanismi di attivazione e migrazione dei linfociti T nei linfonodi

Interazione iniziale del linfocita T

Il linfocita T entra nel linfonodo attraverso le HEV; qui viene a contatto con la DC che ha captato l'antigene. Se la cellula T non viene attivata, perché non è specifica per l’antigene presentato dalla DC, allora esce dal linfonodo tra il seno corticale e midollare.

Attivazione e proliferazione del linfocita

Se, invece, la cellula T è specifica per l’antigene presentato, essa interagisce con alta affinità con la DC, viene attivata e di conseguenza inizia a proliferare; inoltre, perde temporaneamente la capacità di uscire dal linfonodo. Una volta che il linfocita è diventato effettore, riacquista la capacità di abbandonare il linfonodo per dirigersi verso i tessuti infiammati.

Molecole di adesione e diapedesi

Esistono una serie di segnali che, attraverso l'espressione di molecole di adesione, determinano la ritenzione o il passaggio dei linfociti negli organi linfoidi.

I linfociti circolanti attraversando HEV entrano nel linfonodo. Affinché ciò avvenga, la superficie del linfocita e l’endotelio delle HEV devono esprimere particolari molecole e i rispettivi recettori: i linfociti T esprimono L-selectina, CCR7 e LFA-1, mentre, sull’endotelio sono presenti GluCAM-1, CD34, CCL21 e ICAM-1.

1. Il legame di L-selectina con Gly-CAM-1 e CD34 consente il rolling

2. Successivamente, CCR7 si lega a CCL21 causando l’attivazione dell’integrina LFA-1 sul linfocita

3. LFA-1 attivata cambia conformazione e questo le permette di legarsi con maggiore affinità a ICAM-1

4. A questo punto, quando le varie molecole di adesione sono legate al proprio recettore, può avvenire la diapedesi e quindi è consentito il passaggio del linfocita all’interno del linfonodo.

Ruolo del gradiente di sfingosina-1-fosfato

L’uscita dei linfociti dai tessuti linfoidi è mediato dal gradiente di sfingosina-1-fosfato (S1P), uno zucchero presente in grande quantità a livello dei vasi linfatici e in minor quantità all’interno del linfonodo. Il suo recettore S1P-R viene espresso sui linfociti T naive.

A livello del linfonodo, il linfonodo T naive può andare incontro a due vie:

• Se l’interazione con la DC non è ad alta affinità (il linfocita non è specifico per l’antigene presentato), la cellula T viene richiamata all’esterno del linfonodo dal maggiore gradiente di S1P.

• Se l’interazione con la DC è ad alta affinità, viene trasdotto un segnale che up-regola l’espressione del CD69, il quale funge da inibitore di S1P-R; in questo modo, il linfocita si mantiene nel linfonodo e prolifera. Nel momento in cui la cellula diventa effettrice, l’espressione di CD69 viene down-regolata e di conseguenza quella di S1P-R up-regolata, implicando l’uscita del linfocita effettore verso i linfatici efferenti e quindi verso i tessuti infiammati.

Effetti del farmaco FTY720

La molecola FTY720 funziona come farmaco immunosoppressivo perché inibisce S1P-R determinando la ritenzione dei linfociti nel linfonodo e, dunque, bloccando la risposta T.