Chimica farmaceutica e tossicologica - tetracicline

Tetracicline

Storia delle tetracicline

Unici antibatterici orali a largo spettro: quasi tutti i Gram (+) e moltissimi Gram (-).

1948: si riscontrarono resistenze con conseguente diminuzione di ceppi sensibili.

Successivamente, una discreta tossicità.

Le resistenze sono imputabili a:

• Cocchi Gram (+);
• Attualmente stafilococchi, streptococchi, enterococchi, pneumococchi;
• Cocchi Gram (-);
• Vari enterobatteri.

Varie tetracicline

Differenze. Sovrapponibilità.

• Di tipo chimico-fisico;
• Spettro d’azione;
• Di tipo farmacocinetico;
• Attività batteriostatica;
• Tossicità;
• Meccanismo d’azione;
• Classificazione.

Classificazione

I generazione (tetracicline d’estrazione).

1948: clortetraciclina, Streptomyces aureofaciens.

1950: ossitetraciclina, da Streptomyces rimasus, da biosintesi.

Demacociclina, 1953, fermentazione da Tetraciclina Streptomyces texosi.

Biosintesi: fermentazione in assenza.

Semisintesi: dealogenazione del Cl- da clortetraciclina.

II generazione (tetracicline semisintetiche).

Con modifica in ‘6 o in ‘7:

• Doxiciclina;
• Minociclina;
• Metaciclina.

Con sostituzione dell’azoto carbossiammidico:

• Rolitetraciclina;
• Mepiciclina.

CHH C Le tetracicline differiscono solo per i sostituenti in posizione 5, 6 e 7; 33OHH C N gli altri rimangono uguali, CH3 3 OH mentre i C 8 e 9 non hanno mai altri sostituenti. 456C AD B 2 NH11 112 210 OHOH O OH O O4-dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-tetraidrossi-1,11-diossi-2-naftalene-carbossammide OHH C CH idrocarburo base3 37 56.

Tetraciclina Cl OH naftacene.

H C3 Clortetraciclina riduzione.

Cl OH Demetilclortetraciclina.

OHOHH C3 Ossitetraciclina.

CH OH3 Dossiciclina.

OHCH 2 Metaciclina.

CHH C 33 N Minociclina.

Meccanismo d’azione

Basato sull’inibizione della sintesi proteica a livello dei ribosomi batterici con riflessi a livello dei vari sistemi biochimici quali la sintesi della parete batterica e la biosintesi dei sistemi respiratori batterici.

La molecola si lega al sito ribosomico dell’amminoacil-t-RNA con la conseguente alterazione della normale sintesi proteica. Questa interazione è selettiva per i procarioti poiché solo in essi sono presenti dei meccanismi di accumulo di tetracicline intracellulari.

Relazione struttura-attività

Escludendo le posizioni 5, 6, 7, 8, 9, tutte le altre sono occupate da gruppi che partecipano alle caratteristiche ioniche della molecola e che non sono modificabili senza perdita di attività.