Appunti rielaborati ed integrati per esame "Impianti dell'industria farmaceutica"

Impianti dell'industria farmaceutica

Un impianto è un sistema che include non soltanto i macchinari ma comprende anche il personale, la documentazione e tutti quegli elementi che permettono al sistema di funzionare. Un documento compilato male può generare un errore che può impattare su tutto il sistema. Il guadagno dell’industria farmaceutica inizia quando il prodotto viene lanciato sul mercato ma nelle fasi precedenti è anche necessario risparmiare sul processo di sviluppo ottimizzando gli sforzi (lo spazio che viene occupato, il personale, acqua, energia elettrica). Ad esempio per mettere sul mercato un integratore non si può spendere tanto quanto si spenderebbe per produrre un antitumorale.

Linee guida e regolamentazione

Le industrie farmaceutiche devono operare seguendo delle linee guida dettate da organi regolatori internazionali:

• EMA: ente che regola a livello europeo lo sviluppo e l’immissione in commercio dei farmaci ad uso umano e veterinario, occupandosi anche della fase della farmacovigilanza.
• FDA: ente regolatorio americano.

Errore e misurazione

Un errore è una deviazione dal riferimento. Il valore vero non esiste. Per valutare se si sta facendo bene una misurazione, serve un riferimento; il riferimento è una misura che viene determinata con uno strumento di maggiore accuratezza. L’errore può essere indeterminato (o errore random) o sistematico, ovvero determinato dal livello di precisione dello strumento.

Farmaco generico

Un farmaco generico è un prodotto copia di un prodotto originale con un brevetto scaduto che ha lo stesso principio attivo ma che può contenere eccipienti diversi. Il farmaco deve però essere bioequivalente. Il concetto di bioequivalenza è diverso dal concetto di biodisponibilità. La biodisponibilità è data dall’AUC. Due farmaci possono avere curve di forma diversa ma con la stessa AUC; questi farmaci avranno quindi la stessa biodisponibilità ma non sono bioequivalenti. Per essere bioequivalenti, le curve concentrazione-tempo dei due medicinali devono essere sovrapponibili con una deviazione tollerata del + o – 20%. Nel caso dei farmaci con basso indice terapeutico, la deviazione ammessa sarà inferiore.

Brevetto

Per sfruttare la commercializzazione di un prodotto è necessario monopolizzare la proprietà intellettuale brevettandolo. Nel momento in cui l’industria ha un candidato per diventare un prodotto farmaceutico, lo brevetta. Il brevetto con il più alto valore è il brevetto di invenzione, che viene effettuato quando si ha un prodotto totalmente nuovo e ha una durata di 20 anni con possibilità di prolungarlo per ulteriori 5 anni. Dal momento in cui l’industria brevetta al momento in cui si ottiene l’autorizzazione all’immissione in commercio, possono passare anche 15 anni. L’industria tende ad ottimizzare il tempo e le risorse per massimizzare lo sfruttamento del brevetto. Oltre al brevetto di invenzione, c’è il brevetto d’uso, che si ottiene quando ad una molecola esistente viene cambiata formulazione. Il brevetto tutela soprattutto le aziende più piccole, in quanto le multinazionali impiegherebbero molto meno tempo a sviluppare un medicinale sfruttando l’idea di un’azienda più piccola. Quando il brevetto scade, c’è la corsa alla produzione dei generici.

Organizzazione di un'industria farmaceutica

L’industria farmaceutica ha un’organizzazione piramidale ad albero perché le decisioni vengono prese in team; è basata su suddivisione dei ruoli e delle responsabilità. Al vertice c’è l’amministratore delegato. Esistono diversi tipi di industrie farmaceutiche: alcune compagnie sono maggiormente orientate alla produzione, altre al business, e poi ci sono le industrie biotecnologiche che generalmente si dedicano esclusivamente a questa attività.

I prodotti biotecnologici hanno infatti maggiori criticità: stabilità, complessità della produzione. I farmaci biotecnologici hanno anche notevoli problematiche analitiche; le proteine ad esempio si possono denaturare facilmente causando lo sfaldamento della struttura terziaria e quaternaria. Si tratta di molecole sensibili a condizioni di pH, di luce ecc. Ad esempio, la liofilizzazione deve essere effettuata con attenzione: talvolta è necessario utilizzare dei criostabilizzanti per evitare lo sfaldamento della struttura delle proteine. Le tecniche che vengono utilizzate per l’analisi delle proteine sono generalmente tecniche spettroscopiche, come il dicroismo circolare: quando una molecola chirale, come le proteine, si pone sul cammino della luce polarizzata, avvengono due fenomeni: il dicroismo circolare e la birifrangenza. Il dicroismo circolare si verifica quando le sostanze chirali assorbono in maniera diversa le due componenti destra e sinistra della luce polarizzata circolarmente. Dall’analisi della differenza di assorbimento delle due componenti è possibile individuare la struttura secondaria della proteina. Questo tipo di caratterizzazione è molto complessa e non è una tecnica routinaria che può essere inserita in una linea produttiva per fare il controllo qualità perché necessita di una complessa analisi dei risultati che richiede molto tempo. Questi sono i motivi per cui i farmaci biotecnologici hanno generalmente dei prezzi molto più elevati rispetto ai farmaci tradizionali.

Le attività che vengono svolte maggiormente nelle multinazionali sono gli affari regolatori e il marketing ma anche R&D, produzione, controllo qualità. L’ambito regolatorio è in continua innovazione grazie alle informazioni e alle evidenze provenienti dal mondo scientifico. Talvolta accade che si riscontrano delle carenze a livello legislativo che, per le industrie, potrebbero rappresentare da una parte un problema ma dall’altra potrebbero rappresentare delle occasioni per imporre un nuovo modello a livello europeo o mondiale. Il settore del marketing si occupa delle indagini di mercato, della divulgazione, della pubblicità, della scelta dell’area terapeutica su cui investire considerando non solo l’impatto sulla salute ma anche il grado di innovazione che il farmaco porterebbe nel mercato e la tradizione dell’azienda. Infatti generalmente un’azienda con una secolare tradizione nella produzione di antiinfiammatori non si butterà nel mercato degli antitumorali in quanto dovrebbe stravolgere il proprio sistema: non soltanto l’impianto inteso come insieme di macchine che producono il medicinale, ma anche il personale, il sistema regolatorio ecc. Il marketing si occupa anche della determinazione del costo del prodotto finale. Il costo del farmaco è il risultato di una contrattazione tra il produttore e l’AIFA. La contrattazione non riguarda soltanto il prezzo del farmaco ma anche la classe farmaceutica in cui collocare il medicinale: i medicinali in fascia A sono a carico del sistema sanitario nazionale (es. farmaci salvavita) i medicinali in fascia C sono a carico del paziente. Il marketing si occupa anche di stabilire come organizzare l’impianto di produzione: ciò dipende dalla quantità di medicinale che deve essere prodotto che a sua volta dipende dalla domanda del mercato. Ma poiché il mercato è in continua evoluzione bisogna tener conto, attraverso delle previsioni di mercato, di quella che sarà la futura domanda di mercato per prevedere un’eventuale espansione dell’impianto. Se ad esempio si prevede un incremento della domanda di mercato negli anni successivi si opta per un impianto di processo che è più flessibile; l’industria infatti non potrà costruire un nuovo impianto per aumentare la produzione. Lo strumento per definire il costo di un medicinale è l’HTA: health technology assessment. Il valore del prodotto dipende dalla sua efficacia: un prodotto curativo ha un valore maggiore di un medicinale palliativo e ciò impatta anche sul costo. Vengono inoltre presi in considerazione i processi tecnologici che sono necessari per la realizzazione del medicinale. In definitiva le strategie di mercato stabiliscono cosa produrre, quando produrre e quanto.

Tra i settori dell’industria farmaceutica c’è anche l’R&D (R&D director), la produzione (production director), il settore che si occupa della qualità (quality director). Le grandi multinazionali sono costituite da tantissime aziende con un’organizzazione capillare sul territorio. Molto spesso la multinazionale preferisce acquistare l’azienda medio-piccola e inserirla nel suo sistema in maniera tale da essere certo che il prodotto sia conforme alla filosofia aziendale. Infatti tutte le aziende che fanno parte di una multinazionale devono operare all’interno di uno stesso ambiente regolatorio. Queste aziende dette satelliti si occupano della distribuzione del prodotto, del contatto con i clienti e con i fornitori. Ci sono industrie che producono autonomamente e altre che commissionano la produzione (conto terzi). Nelle industrie raramente si fa ricerca in quanto in ricerca sono più i fallimenti che i successi e all’industria non conviene rischiare. Solitamente sono le industrie medio-piccole che fanno ricerca per cercare di innovare e rimanere sul mercato mentre le multinazionali commissionano la ricerca ad aziende esterne perché è conveniente anche dal punto di vista economico.

Alcuni esempi di posizioni occupate all’interno dell’azienda farmaceutica sono: il supply chain director che si occupa delle relazioni con i fornitori selezionando le aziende produttrici di materie prime e farmaci. Il plant manager: è il responsabile dell’intero impianto. Al di sotto di questo si trova il quality director che gestisce sia il quality control che il quality assurance.

La produzione non consiste solo nel processo fisico di realizzazione del prodotto (che viene detto manifattura) ma comprende anche elementi gestionali, i servizi (acqua, elettricità, gas, vapore). Nell’industria vale sempre il principio del risparmio: ottenere il massimo con il minimo sforzo. Dunque vige sempre la regola del riciclo. Ad esempio, il vapore che è necessario ad alimentare alcuni macchinari viene riciclato da un'altra linea. Generalmente ogni impianto è destinato ad un prodotto farmaceutico. La conversione di un impianto talvolta è più costosa di allestire un impianto da zero. Quando si sceglie un sito per l’impianto dell’industria, si tiene conto di fattori logistici: i trasporti che garantiscano la distribuzione del prodotto, i servizi (apporto di acqua, energia, ecc.).

La linea produttiva viene creata parallelamente allo sviluppo del prodotto in maniera tale che qualora il prodotto ottenesse l’AIC, l’industria sarebbe già pronta a lanciare sul mercato il prodotto ottimizzando i tempi. Quando si arriva alla fase clinica, si è già fatto lo sviluppo del farmaco; per passare dalla fase clinica al marketing è necessario effettuare uno scale-up e un’operazione di trasferimento tecnologico. Questo passaggio si fa grazie ad un impianto pilota che è un impianto totalmente rappresentativo di quello che sarà l’impianto produttivo ma con dimensioni inferiori. Molto spesso in fase R&D vengono utilizzati dei processi che non sono riproducibili su scala industriale. La scalabilità dipende anche dalla tecnologia.

Quality assurance

Il quality assurance è una filosofia che si è sviluppata negli anni '60 in Giappone nell’azienda automobilistica Toyota. L’assicurazione della qualità coinvolge diversi aspetti, non solo la produzione che è solo la punta dell’iceberg dell’attività dell’industria farmaceutica. L’assicurazione della qualità è un aspetto gestionale: coinvolge tutti gli aspetti organizzativi (è necessario gestire il rapporto con i rifornitori, con i produttori, con il personale ecc). L’assicurazione della qualità si basa su azioni pianificate e sistematiche. Come pianificare il controllo sul prodotto? Come pianificare gli interventi sulle macchine? Anche i lavaggi dei macchinari, la manutenzione, la calibrazione non può essere effettuata in maniera casuale ma deve essere pianificato in modo tale da non interrompere la produzione.

Nel settore del quality assurance c’è anche il quality control che non viene effettuato soltanto sul prodotto finito ma si estende al controllo della documentazione, del personale. La quality assurance permette di monitorare il prodotto in maniera tale da accorgersi tempestivamente di deviazioni che nel tempo potrebbero trasformarsi in veri e propri errori che impatterebbero sulla qualità del prodotto e intervenire in brevi tempi (attività di prevenzione che può essere fatta soltanto se si conosce il prodotto e l’intero sistema). Nell’industria farmaceutica c’è sempre un doppio o triplo controllo con doppia firma e convalida per ridurre al minimo il rischio di errori casuali. In questo modo sarà possibile fare il tracking, ovvero capire dove si è generato un eventuale problema che può produrre un effetto a cascata devastante.

Un buon prodotto farmaceutico deve avere le caratteristiche di efficacia, sicurezza ma deve essere anche commercializzabile. La qualità del prodotto medicinale è legata all’efficacia del prodotto medicinale. Efficacia = capacità del prodotto di esercitare la sua funzione in relazione al target. Parlando di efficacia si devono considerare diverse sfaccettature: l’efficacia clinica è quella legata all’effetto terapeutico misurabile clinicamente attraverso degli end point. L’efficacia ha però un senso più ampio: considera anche la presenza di effetti collaterali in quanto una terapia è efficace quando è sostenibile. Ci sono anche aspetti legati alla compliance che è l’accettazione della terapia da parte del paziente. La compliance dipende dall’invasività della via di somministrazione, la facilità di comprendere la posologia cioè la dose e la frequenza di somministrazione. Per i farmaci salvavita la compliance passa in secondo piano. Questi parametri possono contribuire all’aumento o alla diminuzione del valore commerciale del prodotto. Un prodotto di qualità è un prodotto che rispetta le specifiche che sono state fissate ad esempio dalla farmacopea. Se il prodotto non rispetta le specifiche non si otterrà l’AIC. Il sistema di produzione deve essere robusto, stabile ma anche snello così che permetta di ottimizzare le risorse.

I parametri della qualità sono: affidabilità, stabilità, fattori estetici (qualità percepita importante soprattutto nei farmaci pediatrici). Anche il packaging è importante: ha un impatto sia funzionale perché deve garantire il mantenimento del prodotto per almeno 10 anni che commerciale in quanto rende identificabile il prodotto e può influire sulle scelte d’acquisto del paziente. In passato la qualità non veniva considerata un aspetto fondamentale, non sempre era salvaguardata, c’era molta più libertà di movimento per l’industria. Oggi invece c’è un’assoluta responsabilizzazione del produttore: la farmacovigilanza è anche diventata responsabilità di chi produce.

Un tempo l’assicurazione di qualità veniva fatta a posteriori dopo la produzione. Questo tipo di strategia non permette però di prevenire i problemi con conseguente spreco di risorse. Attualmente la qualità deve essere intrinsicamente costruita all’interno del processo produttivo. Tutto ciò che si fa deve essere garanzia del risultato. In teoria si potrebbe evitare di controllare il prodotto finito perché si sa che seguendo una determinata strategia si ottiene di conseguenza un prodotto di qualità. Il primo passo per assicurare la qualità di un prodotto è quello di conoscere il sistema, conoscere il prodotto e stabilire quali siano i parametri di qualità, definire i processi che si scelgono per ottenere quel prodotto. Una volta misurati e analizzati i parametri si fa un processo di miglioramento e di controllo. Si ha un miglioramento continuo del sistema di produzione.

Nella fase di sviluppo ci sono tanti parametri che devono essere monitorati e presi in considerazione. È per questo motivo che sono stati messi a punto degli approcci statistici come ad esempio il DoE: design of experiment: approcci statistici che servono alla valutazione multifattoriale di un sistema. Viene utilizzato nella fase conoscitiva del sistema perché servono per aumentare le conoscenze di un sistema (ad esempio un sistema formulativo) con il DoE è possibile ridurre i costi e il tempo necessario per effettuare esperimenti per la valutazione dei parametri. Il quality assurance si basa sul concetto del kaizen che in giapponese significa miglioramento. Importante è anche il concetto di just in time che significa quanto basta ed è relativo all’ottimizzazione delle risorse: es. ottimizzare la quantità di materiale primo, il personale. Un miglioramento continuo contribuisce all’aumento della stabilità del sistema. Avendo un sistema stabile, gli attributi di qualità che vengono determinati all’inizio si conserveranno nel tempo. La stabilità contribuisce alla robustezza del processo, cioè il mantenimento della performance anche quando vi sono delle alterazioni random non prevedibili. La robustezza si valuta facendo un challenge sul processo. Ad esempio nella produzione di compresse posso modificare qualche elemento nella linea di produzione.

Il quality assurance si basa sul sistema delle 5S, ovvero 5 concetti fondamentali: eliminare il superfluo, ordinare, rendere più snello il sistema, standardizzare e sostenere. L’applicazione delle 5S permette di avere un sistema che funziona in maniera efficace.