Appunti di tecnologie industraili

Regolatorio industriale

Un insieme di dritte che le aziende farmaceutiche devono seguire per avere prodotti sicuri, tutelare il personale. Oltre al medicinale, le industrie farmaceutiche producono cosmetici, dispositivi medici, integratori, prodotti di parafarmacia.

Produzione del medicinale

Produzione industriale del medicinale: preparato presentato come avente proprietà curative, presentato all'ente regolatorio quindi un'agenzia nazionale statale, parte di un qualche ministero della salute che deve approvare l'immissione sul mercato del medicinale che riceve un numero di registrazione: Autorizzazione immissione in commercio (AIC), da parte del ministero della salute. Se il medicinale non è autorizzato non viene immesso in commercio.

Processo di approvazione

Cosa fa l'agenzia regolatoria per approvare il medicinale? L'agenzia regolatoria valuta il Dossier Tecnico, formato da 5 moduli.

Agenzie regolatorie

• AIFA: Agenzia Italiana del Farmaco
• EMA: European Medicine Agency
• MHR: Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (UK)
• FDA: Food and Drug Administration (USA)

Le agenzie in Italia e in Europa si occupano solo del farmaco.

Come si arriva all'approvazione del medicinale?

Presentazione dati scientifici all'agenzia regolatoria, valutazione dati scientifici da parte dell'agenzia regolatoria, approvazione. L'agenzia regolatoria legge quanto presentato, quindi i dati scientifici presentati. Non li verifica.

Dati scientifici richiesti

Quindi quali dati scientifici bisogna presentare all'agenzia regolatoria per avere l'AIC? Le agenzie regolatorie chiedono gli stessi dati? A grandi linee sì, caratteristiche chimiche, studi di tossicità ed efficacia. 30 anni fa non era così, finché nel 1990 nasce la conferenza ICH, International Conference of Harmonization. Così si è cercato di avere regole comuni tra agenzie regolatorie. Un medicinale deve risultare sicuro, efficace e di qualità.

Conferenza ICH

ICH è unico nel riunire le autorità di regolamentazione e l'industria farmaceutica per discutere gli aspetti scientifici e tecnici dei prodotti farmaceutici e sviluppare le linee guida ICH. EMA, FDA e quella giapponese hanno emanato linee guida comuni a tre poli tecnologici: Europa, Stati Uniti e Giappone. Sono regole che vengono aggiornate nel corso del tempo. Tutte le regole vengono dall'ICH. L'EMA poi le acquisisce e le ripropone all'interno della comunità europea. Le linee guida sono schematizzate in 4 tipo: Q, S, E, M, smistate per argomenti.

Linee guida ICH

• Q: Quality, regolamenta la qualità, come gli studi della stabilità della molecola, le impurità, le GMP; Q13 continuous manufacturing.
• S: Safety, studi di tossicità. Un medicinale ancora prima di essere dichiarato tale e di essere approvate le proprietà curative, deve dimostrare che non abbiamo effetti tossici. Gli studi preclinici di safety sono in grado di verificare la tossicità: studi di tossicità, carcinogenicità, genotossicità, studi farmacologici, studi immunotossicologici ecc.
• E: Efficacy, il lavoro svolto da ICH alla voce Efficacia riguarda la progettazione, la conduzione, la sicurezza e la rendicontazione delle sperimentazioni cliniche. Copre anche nuovi tipi di medicinali derivati da processi biotecnologici e l'uso di tecniche di farmacogenetica/farmacogenomica per produrre medicinali più mirati.

La clinical safety per i medicinali a uso cronico prolungato nel tempo le troviamo tra le regole della fase clinica perché il paziente deve essere tenuto in osservazione per un periodo lungo.

Differenza tra linee guida S ed E

Il pre clinico (S) i test fatti sono su linee cellulari, animali da laboratorio e sull'uomo la farmacocinetica. Si arriva a somministrare sull'uomo dopo aver fatto tante considerazioni. Gli studi clinici per verificare l'efficacia vengono fatti sul malato. C'è un numero minimo di malati sui quali bisogna seguire gli studi clinici, prima si prova su pochi individui, poi su un numero maggiore. La reale efficacia e tossicità avviene quando il medicinale è già in commercio. Tutti gli effetti avversi, che è diverso da quello collaterale, cioè qualcosa di conosciuto, quello avverso va oltre, che noi non ci aspettiamo, è qualcosa di inatteso. Gli effetti avversi vanno riportati e confluiscono dai singoli ospedali, farmacie, convergono all'AIFA e poi all'EMA.

Oltre la farmacovigilanza negli efficacy abbiamo anche linee guida di come effettuare gli studi clinici, studi dose risposta.

Studi clinici

Da chi vengono fatti gli studi clinici? Personale specializzato, non nello stabilimento, ma in ospedale, eseguiti da reparti ospedalieri autorizzati sotto la guida di personale medico. Le guide multidisciplinari comprendono la terminologia medica ICH (MedDRA), il documento tecnico comune (CTD) e lo sviluppo di standard elettronici per il trasferimento delle informazioni normative (ESTRI).

CTD COMMON TECHNICAL DOCUMENT tutti i dati sono schematizzati in quality, clinical e non clinical cioè modulo 3, 4 e 5. Nel modulo 3 ci vanno i dati scientifici della quality, tutto su come otteniamo la molecola, su caratteristiche chimico fisiche, tutti i test di controllo di qualità, i dati relativi allo stabilimento di produzione; dove e come intendiamo produrlo, quali accorgimenti, come andiamo a fare i controlli, tutti i dati vanno a finire nel modulo 3. Nel modulo 4 gli studi preclinici, sulle cellule, di carcinogenesi, sugli animali da laboratorio.

Quando siamo di fronte ad un centro ricerche di un'industria farmaceutica, la ricerca e i dati scientifici vanno a finire nella quality e nella safety tranne quello che viene fatto sugli individui prima sani (safety-farmacocinetica) e poi per la clinica su quelli malati. Questi due tipi di studi vengono fatti in ospedale, non in un centro ricerche di un'industria. Nelle CTD ci sono dati scientifici acquisiti rispettando le linee guida ICH. Il modulo 2 è fatto da riassunti: 2.3 è il riassunto del modulo 3; 2.4 e 2.5. Il funzionario agenzia del farmaco legge i riassunti e poi va a vedere i dati scientifici specifici che gli interessano. Il modulo 1 fa e non fa parte del CTD perché lì ci sono le regole specifiche della regione alla quale il CTD viene sottomesso. Regione= stato, zona del globo.

Il CTD deve sottostare anche alle leggi amministrative, quando la multinazionale lo sottomette per approvazione anche all'FDA, i moduli 2 3 4 5 restano identici, ma le regole amministrative negli USA sono diverse, il modulo 1 viene modificato per adeguarsi alle normative vigenti agli USA.

M4: Il documento tecnico comune L'accordo per riunire tutte le informazioni su Qualità, Sicurezza ed Efficacia in un formato comune (chiamato CTD - Documento Tecnico Comune) ha rivoluzionato i processi di revisione normativa, ha portato ad una presentazione elettronica armonizzata che, a sua volta, ha consentito l'implementazione di buone pratiche di revisione. Per le industrie, ha eliminato la necessità di riformattare le informazioni per la presentazione alle diverse autorità di regolamentazione ICH. Il CTD è organizzato in cinque moduli. Il modulo 1 è specifico della regione e i moduli 2, 3, 4 e 5 devono essere comuni a tutte le regioni. Nel luglio 2003, il CTD è diventato il formato obbligatorio per le nuove domande di farmaci nell'UE e in Giappone e il formato di scelta fortemente raccomandato per le NDA presentate alla FDA, negli Stati Uniti.

M8: electronic CTD: Il CTD è elettronico anche, dove i dati vanno inseriti in un modello da seguire e caselle da riempire; bisogna inserire i dati giusti al posto giusto. È suddiviso in cartelle e sottocartelle.

Eudralex è il sito della commissione europea, ci sono info su medicinale, parafarmaci, sicurezza alimentare, salute pubblica. Le ICH nell'eudralex vengono ripartite in 10 volumi. Il volume 1 riguarda legislazione dei medicinali prodotti per uso umano. Il volume 2 ha le procedure per l'autorizzazione dell'immissione al commercio. Il volume 4 presenta tutte le GMP.

CTD procedure di registrazione

Procedura nazionale (AIFA)

• Procedura decentrata: submission contemporanea in più paesi della comunità europea (es. CTD sottomesso a Francia, Italia e Germania).
• Procedura di mutuo riconoscimento: la CTD fatta ad un unico paese europeo, si specifica e si chiede il riconoscimento dell'eventuale autorizzazione in altri paesi. (La procedura di mutuo riconoscimento si basa sul principio dell'estensione dell'AIC di un medicinale da uno Stato membro ad altri Stati.)

Entrambe sono procedure intermedie perché prendono un numero intermedio di paesi tra tutta la comunità europea, almeno tre devono essere i paesi presi in considerazione: sottometto lo stesso CTD a tutti e tre i paesi.

Procedura centralizzata (Ema) Quando l'EMA autorizza il medicinale, lo autorizza per tutta la comunità europea senza che le singole agenzie regolatorie dei singoli paesi europei si rifiutino di commercializzare il medicinale. Le agenzie regolatorie dei singoli stati membri possono ratificare l'immissione in commercio autorizzata dall'EMA e poi intervengono su altri aspetti del medicinale come la negoziazione del prezzo, la rimborsabilità.

Dal sito AIFA

Procedura di autorizzazione nazionale L'AIC rilasciata con procedura nazionale ha validità solo in Italia. L'AIFA verifica la conformità della documentazione presentata dall'azienda e accerta che il medicinale sia prodotto secondo le norme di buona fabbricazione, che i suoi componenti (principio attivo e altri costituenti) siano idonei e che i metodi di controllo impiegati dal fabbricante siano soddisfacenti.

Con il supporto della Commissione Tecnico Scientifica (CTS) e dell'Istituto Superiore di Sanità (ISS), l'AIFA effettua la valutazione dei dati presentati dalle aziende farmaceutiche inerenti le caratteristiche chimico-farmaceutiche, biologiche, farmaco-tossicologiche e cliniche su ciascun farmaco destinato a essere immesso sul mercato italiano, al fine di assicurarne i requisiti di sicurezza ed efficacia. Tali valutazioni, che iniziano all'atto della prima AIC, si protraggono per l'intero ciclo di vita del farmaco e per ogni successiva modifica dell'autorizzazione (estensioni di linea, estensioni di indicazioni terapeutiche, ecc.).

Medicinale omeopatico: è diventato un medicinale attraverso una direttiva europea; è il medicinale della domenica mattina, sono preparazioni estremamente diluite e non funzionano, nessuno ha mai dimostrato una qualità terapeutica;

Procedure comunitarie di autorizzazione

• Procedura di mutuo riconoscimento, che consente l'estensione a uno o più paesi dello Spazio Economico Europeo (SEE) di una AIC concessa da uno Stato Membro;
• Procedura decentrata, che consente di ottenere un'AIC valida simultaneamente in due o più paesi del SEE sulla base di documentazione identica.

La procedura di mutuo riconoscimento si basa sul principio dell'estensione dell'AIC di un medicinale da uno Stato membro ad altri Stati. Quando l'AIC di un medicinale è rilasciata in un Paese del SEE da un'autorità nazionale competente (in Italia l'AIFA), l'azienda farmaceutica può richiedere l'estensione dell'autorizzazione alle Agenzie regolatorie di uno o più Stati SEE, sulla base della stessa documentazione presentata nello Stato che per primo ha autorizzato il farmaco. Tale Stato è detto "di riferimento" (Reference Member State, RMS), in quanto predispone il rapporto di valutazione scientifica che sarà poi sottoposto ad accettazione da parte degli altri Stati membri. Gli Stati in cui viene richiesta l'estensione dell'autorizzazione sono denominati "Paesi interessati" (Concerned Member State, CMS).

La procedura decentrata si utilizza nel caso in cui il medicinale non abbia ancora ottenuto un'AIC nazionale da parte di uno Stato membro e quindi non sia percorribile la procedura di mutuo riconoscimento. L'autorizzazione decentrata prevede la presentazione della domanda di AIC contemporaneamente nello Stato di riferimento (RMS) e in uno o più Paesi interessati (CMS). L'RMS valuta la documentazione e predispone il rapporto di valutazione scientifica; i CMS forniscono commenti al fine di raggiungere un accordo sull'accettabilità dell'autorizzazione in tutti gli stati coinvolti nella richiesta.

Procedura di autorizzazione centralizzata

La procedura centralizzata è coordinata dall'EMA (Agenzia Europea per i Medicinali), che lavora in rete con le autorità competenti di ciascuno Stato membro. L'Autorizzazione così ottenuta è valida in tutti i paesi dell'UE e nei tre Stati dell'Associazione Europea di libero scambio (European Free Trade Association, EFTA) dello Spazio Economico Europeo (SEE): Islanda, Liechtenstein e Norvegia.

Attraverso il suo Comitato scientifico per i Medicinali per Uso Umano (Committee for Human Medicinal Products, CHMP), l'EMA valuta la documentazione presentata dall'azienda farmaceutica, verifica il rapporto beneficio/rischio sulla base dei dati di efficacia e sicurezza del medicinale ed esprime un parere entro un arco di tempo predefinito (massimo 210 giorni). Il CHMP è composto da rappresentanti di ciascuno Stato Membro e da esperti selezionati sulla base di specifiche competenze scientifiche.

L'iter di valutazione prevede il coinvolgimento attivo di due Stati membri -(Co-)Rapporteur - che operano indipendentemente e di uno Stato membro (peer reviewer) che verifica la qualità delle valutazioni dei (Co)Rapporteur. L'azienda farmaceutica ha la possibilità di rispondere alle richieste di chiarimento emerse dalla valutazione e gli altri Stati membri possono esprimere commenti.

Il parere espresso dal CHMP, a maggioranza o all'unanimità, viene trasmesso alla Commissione Europea, che emana una decisione definitiva sull'AIC del medicinale con carattere vincolante per tutti gli Stati membri.

Siti farmaceutici

Le aziende farmaceutiche hanno più siti, stabilimenti, anche all'interno della stessa Nazione. I siti sono specializzati; possiamo distinguere i siti di una Multinazionale:

• Quartier generale (cervello): sede internazionale della multinazionale, dove troviamo il CEO Chief Executive Officer (il capo), reparto Marketing (i dirigenti all'interno dell'azienda, strategie di mercato), Regolatorio, Direzione medica, Farmacovigilanza. Sono siti da un lato amministrativi. Come si diventa dirigente del marketing? Non da neolaureati, perché il dirigente è qualcuno che deve conoscere di mercato.
• Centro ricerche (cuore): in questo sito c'è solo la ricerca, si fanno sintesi, biotecnologie per avere le molecole di partenza, farmacologia (fino alla somministrazione per esperimento), sviluppo tecnico. Il centro ricerca sta nel paese dove si generano le multinazionali. Questo penalizza l'Italia perché multinazionali non ci sono in Italia.
• Produzione di principi attivi, medicinale finito (solidi orali, liquidi e semisolidi, sterili). I principi attivi non vengono prodotti in casa dalle aziende farmaceutiche, ci sono multinazionali che producono il principio attivo per varie industrie. Tipo il paracetamolo è prodotto da 3/4 multinazionali per varie aziende. In Italia non ci sono centri ricerche, ma tanti siti di produzione.
• Consumer: produzione di integratori (alimento, non è un medicinale, molecole con un'attività non diretta, non curano una patologia, ma integrano), dispositivi medici (cerotto, ovatta, siringa, prodotti semplici a quelli più complicati come apparecchi per la pressione, glicemia, aerosol, diagnostici in vitro (test di gravidanza, per il COVID), biocidi e tutti prodotti che servono per disinfettare), cosmetici.

Il reparto di produzione così come il magazzino e il reparto di controllo di qualità deve avere determinati requisiti imposti dalle GMP. Il magazzino presenta due parti separate, una contiene i lotti dei materiali di partenza (polveri di principio attivo, di eccipienti vari ecc) e lotti di medicinali finiti. I materiali di partenza possono derivare da siti produttivi di principi attivi che un'industria può avere; le polveri dei principi attivi vengono fabbricate in casa; in alternativa ci sono delle aziende che producono il principio attivo per tutti e quindi il principio attivo viene acquistato, questo quando il principio attivo non è coperto da brevetto. Gli eccipienti sono acquistati da industrie che li mettono in commercio. Un lotto è SOP: acronimo di standard operating procedure, cioè tutto avviene secondo procedure operative standardizzate; tutto ha una SOP.

Formulazione compresse

I solidi orali rappresentano la forma di mercato più utilizzata, tra cui le compresse, più realizzate, perché sicuramente è ben assorbito, con buoni livelli ematici di concentrazione di principio attivo. A livello industriale ci sono delle macchine che possono arrivare a produrre un milione di compresse all'ora; allo stabilimento di produzione bisogna arrivare con una formulazione di compresse abbastanza robusta. Formulazione robusta: formulazione di compresse meno sensibile possibile ad alcuni parametri sperimentali.