Appunti di Sistematica e prevenzione

Sistematica e prevenzione alimentazione e nutrizione umana (classe lm-61)

Lezione 1: Obesità

Negli ultimi anni c’è stata un’esplosione dei casi di obesità. Il problema è che questa malattia molto diffusa è associata a tante altre patologie.

Per quanti riguarda la patogenesi dell'obesità, sappiamo che nel:

• 99% dei casi di obesità e sovrappeso sono dovuti ad eccessivo apporto alimentare/alcoolico in rapporto al dispendio energetico. Questo sbilanciamento tra calorie assunte e calorie consumate c’è sia perché è diventato facile procurarsi cibo (es. McDrive) a costo zero (paragone con primitivo che doveva affrontare un dispendio energetico enorme poco vestito per cacciare), sia perché c’è poca cultura diffusa a favore dell’esercizio fisico nella società moderna.
• 1% dei casi sono attribuibili a cause genetiche (mutazioni del gene della leptina, FTO, melanocortina, etc.). Le cause genetiche note sono poche.

Paragonando la prevalenza di diabete e obesità negli Stati Uniti si nota che dal 1994 al 2009 la maggior parte degli stati sono passati da una % di obesità relativamente bassa (<14%) a prevalenze di obesità superiori al 26% (quindi 1/3 della popolazione obeso) e vediamo che questa cosa va di pari passo con l’aumento della prevalenza di diabete; potremmo dire che ogni 3 pazienti fortemente sovrappeso, 1 è anche diabetico. Quindi l’obesità di per sé è un fenomeno negativo perché aumenta il rischio di morte (da 2 a 5 volte, sono pochi i fattori più potenti, ad esempio l’accoppiata fumo di sigaretta + alcolici) per tutte le cause, ma evidentemente esistono una serie di fenomeni che caratterizzano l’obesità che predispongono allo sviluppo del diabete.

Perché è necessario diagnosticare e classificare l'obesità in modo appropriato?

• Perché ci serve per definire l’esatto livello di rischio cardiovascolare del paziente in modo da instaurare terapie mediche e/o chirurgiche (e alimentari) adeguate a ridurre o annullare questo rischio.
• Per ridurre/eliminare aumentato rischio di insorgenza di neoplasie perché, come vedremo meglio, l’obesità è associata a uno stato infiammatorio subcronico. Quindi l’obesità non è un fattore di rischio solo per l’aumento di malattie metaboliche, ma anche per l’aumento rischio di neoplasie.
• Per prevenire le complicanze articolari (artrosi) e disabilità conseguente ad esse perché il corpo non è creato per sopportare il doppio/triplo del peso ideale.

Come classifichiamo l'obesità in modo quantitativo

Secondo il professore dovrebbero essere rivisti questi indici perché ci sono individui molto più grossi di un IMC 40.

Diabete di tipo 2 (diabete non insulino-dipendente)

I criteri diagnostici per diabete e prediabete si sono affinati negli ultimi anni: una volta tutti quelli che non erano classificabili come diabetici, ma avevano glicemia alterata, erano classificati come prediabetici. I criteri per la diagnosi o si basano sulla glicemia a digiuno o sulla glicemia dopo carico di glucosio (la miscela acqua e glucosio deve essere bevuta nel giro di 10 minuti); quest’ultima opzione è migliore per classificare i casi di prediabete.

Criteri per diagnosi ADA/WHO

IFG sono a rischio di sviluppare diabete; hanno resistenza all’insulina prevalentemente a livello del fegato. Quando la glicemia è alterata a digiuno è il fegato che produce più glucosio di quello che dovrebbe produrre e il motivo per cui lo fa è che è diventato più resistente all’insulina. La funzione dell’insulina e del glucagone di notte è quella di mantenere una certa produzione epatica di glucosio (l’encefalo ne è strettamente dipendente), il fegato lo fa rilasciando glucosio dai depositi di glicogeno.

IGT la resistenza all’insulina è prevalentemente a livello muscolare (i muscoli striati sono quelli che metabolizzano il 90-95% del carico orale di glucosio).

IFG e IGT erano categorie che prima venivano incluse nei prediabetici. A quelli che hanno la combinazione IFG/IGT dopo 3-4 anni in questa situazione il 90% diventa T2DM.

La classificazione (semplificata) eziologica del diabete mellito oggi

• Diabete di tipo 1 (insulino dipendente):
  • Immuno-mediata: è una malattia auto-immune in cui il target sono le cellule del pancreas β
  • Idiopatico: non si accompagna ad altri processi morbosi e della quale non si conosce la causa
  Sono solo il 5%, ma sono anche i più esposti alle complicanze perché hanno una durata della malattia più lunga dato che sorge in età pediatrica/adolescenziale quindi per lungo tempo l’organismo è esposto a iperglicemia, che sappiamo causare una serie di complicanze.
• Diabete di tipo 2: sono un gruppo enorme, il 90%. All’interno di questo gruppo ci sono pazienti molto diversi, quelli con familiarità molto forte (obesi) e altri meno. Quindi certamente esiste uno spettro genetico (difetto da IR a IS predominante?) che deve ancora essere indagato e sarebbe bello affinare la sub classificazione per migliorarne anche la cura
• Altri tipi specifici (5%) hanno difetti genetici noti:
  • Difetti genetici della cellula β (malattia MODY 1 -2 -3)
  • Difetti genetici del recettore per l'insulina (leprechaunism: nano dismorfico. In genere i bambini che nascono con questa mutazione vivono 1-2 anni)
  • Malattie del pancreas esocrino (la fibrosi cistica coinvolge oltre che l’albero respiratorio anche il pancreas esocrino, perché qui sono presenti alcune cellule che secernono mucina, quindi possono svilupparsi delle pancreatiti e in associazione problemi di iperglicemia/diabete; quindi tanto è più lunga la storia di fibrosi cistica, tanto più è probabile che il paziente svilupperà diabete)
  • Infezioni come rosolia congenita
  • Sindromi genetiche come Down, Turner, Wolfram, Prader-Willi
• Diabete gestazionale (GDM): le donne in gravidanza hanno in generale uno stato diffuso di resistenza all’insulina, in alcune si può sviluppare un’alterazione della glicemia che deve essere corretta con dieta/insulina perché questo disturbo si associa a macrosomia (feto alla nascita > 4 kg) e a potenziali problemi al termine della gravidanza (gestosi). Le donne che sviluppano questo tipo di diabete sono donne con maggiore probabilità di sviluppare diabete di tipo 2 o comunque di avere nuovamente diabete gestionale.

Sovrappeso e obesità sono una pandemia (>50%). La prevalenza è molto alta in Stati Uniti, Canada, Egitto, Medio Oriente, Australia. Fermandoci a pensare la prospettiva di vita è aumentata molto, ma i soggetti oggi ultranovantenni, hanno vissuto i primi anni di vita quando non c’era questa abbondanza di cibo; è quindi lecito aspettarsi che questa aspettativa di vita si riduca molto, infatti anche la prevalenza (1/3) di sovrappeso e obesità nei bambini/giovani è preoccupante per tutte le complicanze che si trascina dietro.

Ma anche diabete e prediabete sono una pandemia (382 milioni – 8-10% popolazione). La cosa preoccupante è che quasi la metà di questo grande numero è composto da persone senza diagnosi, che non sanno di essere diabetici/prediabetici fin quando ad esempio arrivano in pronto soccorso con arresto cardiaco e glicemia a 300. Noi sappiamo che per ogni diabetico diagnosticato, vedremo meglio, esiste un soggetto con diabete non-diagnosticato e uno con prediabete di tipo 2 quindi nella popolazione generale possiamo aspettarci un 15% di soggetti diabetici o potenzialmente diabetici. Sarebbe auspicabile fare un prelievo di sangue (es. analisi emoglobina glicosilata) a tutti per capire in che categoria sono collocati, in modo da prevenire le complicanze con la prevenzione.

Riprendendo il discorso che l’aspettativa di vita ci fa pensare al fatto che la maggior parte delle cause di morte (CVD, neoplasie, malattie respiratorie…) negli Stati Uniti sono associate a obesità, diabete, sindrome metabolica; questi tre disturbi sono quindi fattori di rischio gravi che sarebbe il caso di prevenire/contenere con lo stile di vita (attività fisica e alimentazione) oltre che con i farmaci.

L’obesità ad esempio è associata intimamente a una maggiore predisposizione al cancro di tutti i tipi: osservando in follow-up pazienti che hanno subito chirurgia bariatrica si vede che una delle ragioni per cui stanno meglio è che sviluppano molti meno tumori. L’obesità è inoltre un fattore predisponente importante per lo sviluppo di osteoartrosi. I soggetti obesi di per sé si muovono meno, questo porta a una riduzione della massa muscolo-scheletrica; inoltre l’eccesso di tessuto adiposo si infiltra nel tessuto muscolare. A questo si unisce l’eccesso di peso che favorisce disallineamento delle articolazioni.

C’è uno studio del 1999 (Body-Mass Index and Mortality in a Prospective Cohort of U.S. Adults) che ha messo in relazione BMI e mortalità (lo vediamo anche nella prossima lezione): è dai risultati di questo studio che l’IMC è stato classificato in ideale, etc. Vedremo che il rischio di morte per tutte le cause, CVD, cancro e altre patologie aumenta all’aumentare del BMI, sia in maschi che femmine di tutte le età (un po’ meno nelle donne); si vede però che il rischio è più alto per i bianchi rispetto ai neri.

Nel grafico vediamo il rischio relativo di mortalità, coronaropatia/cardiopatia ischemica e diabete di tipo 2 associati all’IMC. Quello che in qualche modo unisce, dal punto di vista della fisiopatologia l’obesità e il diabete è la sindrome metabolica da insulino-resistenza o sindrome X di Gerald Reaven (di cui si parlerà bene alla prossima lezione). Tra fattori di rischio modificabili per le patologie cardiovascolari vediamo che il rischio conferito dalla sindrome metabolica (quindi confluire delle complicanze date da diabete e obesità) è superiore al rischio conferito dai fattori di rischio classici per CVD (ipertensione, colesterolo LDL e HDL, diabete e fumo). I criteri per fare diagnosi di sindrome metabolica sono facilmente rilevabili (vedi prossima lezione), la presenza concomitante di 3 o più criteri su 5 consente di fare diagnosi: attenzione, ad esempio se un paziente ha ipertensione, ma con i farmaci riporta la pressione a livelli normali, l’ipertensione comunque resta nei criteri per fare diagnosi! Stessa cosa per gli altri criteri. C’è un’importante differenza tra obesità androide (forma di mela) e obesità ginoide (forma di pera): questa suddivisione morfologica è stata proposta la prima volta dal medico francese Jean Vague a metà degli anni ‘40. Osservando i pazienti si accorse che i maschi (forse per via del testosterone?) sviluppavano prevalentemente obesità a livello dell’addome, le donne invece a livello di cosce e glutei.

Facendo una risonanza magnetica nucleare su un paziente tipo ginoide ci si accorge che la gran parte del grasso è accumulata a livello sub cutaneo e solo in piccola parte a livello dell’addome. Osservando il profilo metabolico (profilo lipidico, glucosio, pressione arteriosa) si nota che è un quadro pressoché normale; quindi essendo obesa mantiene tutti i rischi associati a questa patologia, ma dal punto di vista metabolico ha un rischio inferiore perché non ha i criteri per fare diagnosi di sindrome metabolica. Vediamo invece che nel caso di obesità viscerale c’è una stretta correlazione con la sindrome metabolica.

Il problema della sindrome metabolica si associa a tutta una serie di alterazioni che fanno sì che ci sia un aumentato rischio di sviluppo di aterosclerosi.

Uno studio hanno osservato le aorte di soggetti giovani (15-24 anni) deceduti non per malattie CVD e li hanno divisi in base al BMI. Osservando queste strisce di aorta si possono fare diverse considerazioni:

• La deposizione di grasso e la formazione di lesioni avviene già in età giovane;
• Le striature di grasso aumentano proporzionalmente al BMI;
• Le lesioni sopraelevate, che precedono le lesioni aterosclerotiche vere e proprie, aumentano proporzionalmente al BMI.

L’obesità di tipo viscerale è importante da diagnosticare perché all’aumentare del rapporto vita/fianchi aumenta la probabilità di sviluppare diabete di tipo 2; in un soggetto sovrappeso/obeso il rischio è aumentato di 15 volte, ma anche nei soggetti “magri” il rapporto vita/fianchi è un importante predittore.

Un’altra cosa importante è che in uno studio epidemiologico fatto una ventina di anni fa negli Stati Uniti su delle donne sane una si è vista una forte associazione tra obesità addominale e malattia coronarica/cardiopatica. Il rischio aumentava di circa 3 volte all’aumentare del BMI, ma anche solo all’aumentare della circonferenza vita, quindi anche in soggetti “magri”.

La circonferenza addominale (tessuto adiposo intra-addominale/viscerale) è un indice migliore rispetto all’IMC per predire il rischio cardiometabolico. Noi possiamo dire con certezza che pazienti con obesità addominale sono pazienti più compromessi dal punto di vista metabolico e cardiovascolare, ma comunque non vuol dire che gli obesi a livello sottocutaneo siano “obesi metabolicamente sani”, sono solo meno compromessi.

Uno dei test più semplici che si può fare per categorizzare questi pazienti è il carico orale di glucosio. Usiamo questo indice perché conosciamo la tolleranza allo stesso e inoltre ci permette di dedurre la secrezione insulinica, che è proporzionale al livello di sensibilità insulinica. In uno studio hanno provato il carico glicemico su tre gruppi di donne in premenopausa: uno di donne non obese (controllo), uno di obese con poco grasso viscerale e uno di obese con tanto grasso a livello viscerale (grado di obesità uguale, ma diversa tipologia). Nei casi controllo il glucosio nel sangue (5,5 mmol/l = 100 mg/dl) raggiunge un picco per poi scendere gradualmente, nel secondo gruppo la curva glicemica è leggermente più alta, ma il dato che spicca è quello del terzo gruppo in cui, innanzitutto c’è una glicemia a digiuno già alterata, sotto carico hanno glicemie patologiche, che dopo aver raggiunto il picco cadono verso la norma, ma restano comunque più alte. Misurando l’insulina capiamo cosa effettivamente accade in questi soggetti: vediamo che è sufficiente essere obeso per raddoppiare la secrezione di insulina. Quindi nei casi con poca deposizione di grasso addominale la glicemia “quasi” normale è dovuta al pancreas che secerne il doppio dell’insulina, quindi sono comunque soggetti con insulino-resistenza. L’evento più drammatico succede nelle donne con tanto grasso a livello addominale, infatti producono 4-5 volte tanto la normale secrezione di insulina (sono fortemente insulino-resistenti), ma nonostante questa alta quantità di insulina rimangono iperglicemiche. Quindi non sono ancora diabetiche, ma il loro profilo metabolico ci fa intuire che sono fortemente predisposte a diventarlo (ipotesi: il tessuto adiposo a contatto con fegato rilascia sostanze che inducono insulino-resistenza a livello epatico; queste sostanze arrivano più facilmente sia per semplice diffusione, ma anche tramite circolazione: è una questione anche anatomica.) Andando poi a vedere il profilo lipidico di queste donne vediamo che soggetti con obesità sottocutanea hanno già livelli fuori dalla norma, ma è nei soggetti con obesità addominale (e quindi sostanzialmente con sindrome metabolica) che notiamo livelli che discostano molto.

Questa condizione di sindrome metabolica si associa a tutta una serie di alterazioni che predispongono fortemente a CVD. Dal punto di vista dei fattori di rischio questi pazienti vanno al di là di quelli classici: ipertrigliceridemia, HDL colesterolo basso, elevata apolipoproteina B, aumentata concentrazione di particelle LDL piccole e dense, profilo di infiammazione (aumento delle citochine infiammatorie), insulino-resistenza - quindi iperinsulinemia e intolleranza al glucosio, fibrinolisi compromessa a livello vascolare, disfunzione endoteliale (endotelio più predisposto ad andare incontro a fenomeni di tipo aterotrombotico).

A sinistra è rappresentata la triade pro-aterogenica nei pazienti con obesità viscerale (oltre colesterolo LDL, pressione sanguigna, diabete di tipo 2...)

In uno studio su popolazione apparentemente sana (The Québec Cardiovascular Study) hanno calcolato il rischio di sviluppare una malattia ischemica di cuore (angina pectoris o infarto del miocardio) confrontando i fattori di rischio tradizionali con quelli non tradizionali. Vedremo questo studio alla lezione 2. Da questo studio emerge che ci sono dei fattori di rischio che sono molto più potenti rispetto a quelli tradizionali; quindi a parte trattare i fattori di rischio tradizionali (es. ridurre LDL con statine) correggere i fattori non tradizionali (sindrome metabolica) l’impatto sarebbe maggiore.