Appunti di genetica medica

Genetica medica

Ruolo degli infermieri nella genetica chimica

Nella sezione di genetica chimica lavorano anche degli infermieri. Il loro ruolo è: l’accoglienza, il biglietto da visita, le persone che accolgono i pazienti e danno informazioni (anche di tipo pratico) nei percorsi verso l’esenzione da una malattia rara. Nel momento in cui si visita un paziente, un bambino (la maggioranza è affetta da malattie rare), è molto forte l’impatto psicologico su un genitore ai quali siamo costretti a dire, per esempio, che non sappiamo quale sesso attribuire al bambino. È molto importante, quindi, il ruolo dell’infermiere.

Storia della genetica medica

Storia della genetica medica e tappe fondamentali nell’ambito delle malattie genetiche. Parliamo del 1645, con Huntington nel 1742. Poi cominciarono a dividersi in gruppi secondo il modello di trasmissione ereditaria: in autosomico dominante o recessivo. Si parla di tempi lontani.

Nel 1872 George Huntington descrisse per la prima volta questa malattia, che porta un esito sfavorevole sui pazienti. Lui era un medico di famiglia, come suo padre e suo nonno. La sua descrizione sulla malattia rappresentava 60 anni di esperienza dei tre medici, ciò gli fece capire il grado di ereditarietà.

Malattia di Huntington

Malattia neurodegenerativa del sistema nervoso centrale caratterizzata da movimenti coreici involontari, disturbi psichiatrici e del comportamento, demenza. Esordio: generalmente 30-50 anni; nella forma giovanile (più grave) prima dei 20 anni insorge con disturbi del comportamento e difficoltà di apprendimento. Progressione: disartria, disfagia, disturbi della deglutizione. Pian piano vengono gravemente colpiti da un declino cognitivo e iniziano a verificarsi segni psichiatrici, bassa autostima, senso di colpa, ansia, apatia. La maggior parte delle persone muore per polmonite o per suicidio. Vi è maggior rischio di suicidio durante l'esecuzione dei test genetici e quando diminuisce il grado di autonomia. Per tali persone, si attua un percorso di due anni, per capire se è sufficientemente robusta nel ricevere un risultato del genere. La malattia può colpire una persona sana che con l’età andrà incontro a un problema di demenza. Non è facile accettare un responso di questo tipo. Alcune famiglie affette da questa malattia preferiscono non saperlo.

La malattia di Huntington è autosomica dominante. Se sto con una persona il cui padre è malato, questa avrà il 50% di ammalarsi. Infermieri sono in prima linea, essere attenti a quello che si dice in un laboratorio genetico. Si rischia di dire cose a persone sbagliate o a persone che non vogliono esserne a conoscenza. Test emotivamente pesante.

Daltonismo

È un’alterata percezione dei colori. Non viene chiesta una diagnosi prenatale per daltonismo. Dalton descrisse nel 1794 la sua anomala visione dei colori che era presente solo in uno dei suoi due fratelli. In genere vengono fatti vedere degli schemi per capire se si è affetti da daltonismo.

Scoperte fondamentali nella genetica

Nel 1840 Karl Wilhelm von Nägeli, botanico svizzero, descrisse le strutture “filamentose" nel nucleo delle cellule vegetali (citoblasti transitori) oggi definiti cromosomi. Bisogna aspettare qualche anno per arrivare a quella che è la vera e propria scoperta dei cromosomi. Nel 1890 Oscar Hertwig scrisse in una review che i cromosomi sono entità individuali. Sulla base di questo presupposto, Theodor Boveri formulò la teoria dell'ereditarietà: Le malattie si editano perché c’è qualcosa localizzato sui cromosomi che poi viene trasmesso, una mutazione o un carattere.

Sviluppi della genetica medica

Nel 1903 Sutton introdusse per la prima volta il termine Citogenetica (citologia e genetica). Studia: la struttura e le proprietà dei cromosomi, il loro comportamento durante la divisione delle cellule somatiche, durante la crescita e lo sviluppo (mitosi), la divisione delle cellule germinali durante la riproduzione (meiosi) e la loro influenza sul fenotipo.

La prima volta che venne utilizzato, in una lettera per il rettore dell’università, il termine genetica 1905 da uno studioso, per sollecitare lo studio di questa materia. William Bateson introdusse il termine "Genetics" in una lettera alle autorità della Cambridge University. Walter Sutton biologo genetista nel 1905 descrisse la Teoria cromosomica della eredità: I cromosomi sono i portatori dei geni di un individuo. I cromosomi dei genitori durante la meiosi si uniscono diventando cromosomi omologhi che scambiano il loro materiale genetico originando un fenotipo unico.

Sindrome di Down

Jerome Lejeune scoprì che dietro la sindrome di Down ci fosse un’anomalia cromosomica. Descrive la trisomia 21 su colture di fibroblasti di pazienti affetti da "mongolismo". In quel periodo non si era in grado di fare una coltura cellulare da linfociti da un semplice prelievo di sangue. Serviva, però, un frammento di cute. Questo medico chiese quindi un’biopsia cutanea. Da questa, emerse che i bambini con la sindrome di Down hanno un cromosoma 21 in più, sovra numerario, che è la causa ti tutte le caratteristiche.

Anomalie di numero

• Nel 1959 Ford: 45,X nella Sindrome di Turner (bambine che hanno un solo cromosoma X)
• Jacobs: 47,XXY nella Sindrome in Klinefelter (anomalia cromosomica XY), 47.XXX (pazienti con tre X), 47.XYY (pazienti con due Y)
• Nel 1960 Patau: trisomia 13 Edwars: trisomia 18

Gli sviluppi della citogenetica umana rappresentarono lo stimolo principale per la genetica medica. Nel 1960, la genetica medica iniziò ad essere identificata come una precisa specializzazione. Nel 1980, la genetica medica venne definita come un tema della medicina in rapido sviluppo. La genetica medica definisce lo studio delle patologie genetiche come parte della medicina a differenza della genetica umana, che si definisce come la scienza che studia l'ereditarietà umana.

Malattie rare

Si definisce rara una malattia che ha una prevalenza (numero di casi presenti su una determinata popolazione) inferiore o uguale a 5 casi su 10.000 persone (0,5/100 della popolazione).

Età pediatrica (70%)

• Malformazioni congenite (45%)
• Malattie delle ghiandole endocrine
• Malattie della nutrizione
• Malattie del metabolismo
• Disturbi immunitari (20%)

Età adulta (30%)

• Patologie del sistema nervoso e degli organi di senso (29%)
• Patologie del sangue e degli organi ematopoietici (18%)

Oggi se ne conoscono circa 8.000. Nel mondo sono 300 milioni di persone affette da malattia rara. In Italia: circa 2 milioni (70% età pediatrica) 20 casi ogni 10.000 abitanti, 19.000 nuovi casi/anno. Ma solo il 5% delle malattie rare ha una terapia. Impatto economico: Le terapie hanno un costo. Un paziente con una malattia cronica fatturato per anni, è molto più costoso. Non si deve pensare a quanto il farmaco sia costoso, ma di quanto incida positivamente sul paziente.

Alberi genealogici

In alcuni paesi europei gli alberi genealogici vengono fatti dagli infermieri. In Italia questo ancora non avviene. L’Italia è un paese medico-centrico. Ci sono i simboli, per esempio il quadrato è maschio, il cerchietto è la femmina, oppure c’è l’accoppiamento tra 2 persone che a prescindere dal matrimonio hanno un figlio, oppure accoppiamento tra consanguinei (va messo con la doppia sbarra) che è importante perché se un bambino ha una patologia e dal quadro clinico si ritiene che può essere una malattia recessiva, se i genitori sono cugini primi si avvalora l’ipotesi perché c’è il rischio della consanguineità. Generalmente si una un segno pieno quando il soggetto è affetto dalla malattia; si usa un segno per indicare che sono eterozigoti; un segno per indicare una persona deceduta; Si segnano le generazioni e il numero delle persone, così anche durante un discorso è facile capire di quale individuo si sta parlando (es. 1,2 cioè prima generazione persona numero 2).

Classificazione delle malattie genetiche

Le malattie genetiche si classificano in:

• Patologie geniche o mendeliane (questi 2 termini sono sinonimi, invece c’è differenza tra geniche e genetiche; perché la malattia genica è una malattia causata dalla mutazione di un gene; genetica invece è un gruppo, anche una malattia cromosomica è una malattia genetica, ma è dovuta da un’anomalia cromosomica quindi genetica è ampio; genica è uno dei sottogruppi delle malattie genetiche)
• Patologie cromosomiche
• Patologie multifattoriali

Modelli di trasmissione delle malattie geniche

Le malattie geniche o mendeliane sono causate dalla mutazione di un gene. I modelli di trasmissioni delle malattie geniche sono: autosomico dominante, autosomico recessivo, X-linked dominante, X-linked recessivo ed Y-linked. Le caratteristiche del modello di trasmissione autosomico dominante: il carattere si esprime nell’eterozigote, la trasmissione è verticale (cioè quando si guarda come sono collocati gli affetti, si trovano su tutte le generazioni in senso verticale), colpisce sia i maschi che le femmine, sia maschi che femmine trasmettono la malattia.

Patologie autosomiche dominanti

(Alcuni esempi di patologie autosomiche dominanti) La sindrome di Ambras, la poliposi del colon

Sindrome di Ambras

È una malattia che non dà il ritardo mentale, non dà quadri clinici particolari ma è una ipertricosi generalizzata congenita; (congenito vuol dire che è presente alla nascita; invece genetico non sempre è presente alla nascita, tipo le distrofie si manifestano più avanti) Si conoscono pochi casi al mondo; ha un impatto psicologico importante; oggi nel caso delle ipertricosi si usano molto i laser, che però funzionano bene quando il pigmento è scuro, quindi una persona con peluria scura ha più probabilità di essere trattato bene con laser, rispetto a chi ha peluria più chiara. È una malattia che non dà altri problemi però determina un problema psicologico drammatico.

Malattia di Hailey Hailey

È una malattia dermatologica, ha un’incidenza di 1/50.000, una trasmissione autosomica dominante a penetranza completa ed espressività variabile. (se ad esempio si dice che una mutazione ha la penetranza del 70% vuol dire che su 100 persone che hanno la mutazione, 70 si ammaleranno e 30 no, questa è la penetranza incompleta; ci sono delle mutazioni dove la penetranza è completa ovvero tutti quelli che hanno la mutazione si ammaleranno) (dinanzi al concetto di espressività variabile vuol dire tutti si ammalano ma alcuni in forma più grave altri in forma meno grave, anche nell’ambito della stessa famiglia.) Esordisce intorno i 30-40 anni; determina una serie di papule, erosioni che portano fastidi e problemi in particolare d’estate a causa della sudorazione, quindi bisogna mantenere il più possibile le lesioni asciutte per evitare infezioni; il difetto genetico è del gene ATP2C1, localizzato sul braccio lungo del cromosoma numero 3 (cromosoma: 3q21-q24) è una malattia importante, infatti per queste malattie viene chiesta la diagnosi prenatale.

Caratteristiche del modello di trasmissione autosomico recessivo

Qui il carattere è espresso solo nell’omozigote, vuol dire che perché nasca un bambino affetto da quella malattia devono essere portatori tutti e due i genitori, perché eredita le 2 mutazioni recessive dai genitori; la trasmissione è orizzontale ovvero gli affetti si vedono sulla stessa generazione, (es. caso con 2 persone entrambe portatori di una mutazioni che hanno avuto 2 figli affetti e 2 no) di fatto quando due persone sono portatrici di una mutazione recessiva il rischio di avere un figlio affetto è del 25% per ogni gravidanza; I figli dei malati generalmente sono sani, ma sono tutti portatori.

Malattie autosomiche recessive

(Alcune malattie autosomiche recessive) Deficit di alfa 1-antitripsina, fibrosi cistica, beta talassemia

Deficit di alfa 1-antitripsina

Alfa 1-antitripsina è una proteina prodotta in parte dal fegato; il gene si chiama SERPINA 1 localizzato sul cromosoma 14, gene che codifica questa proteina si conoscono più di 75 varianti del gene e si trasmette con il modello autosomico recessivo; L’alfa 1-antitripsina protegge i tessuti dagli insulti di tipo enzimatico che determinano una serie di processi infiammatori che portano a un danno; I segni clinici più frequenti nel paziente con deficit di alfa 1-antitripsina: le bronchiectasie (per esempio i bambini vanno incontro spesso a problemi respiratori, a bronchiti, ad asma bronchiale, più in là con l’età a broncopneumopatia cronica ostruttiva), ma non è solo a livello polmonare perché il deficit ce l’hanno anche a livello epatico (per esempio bambini affetti da cirrosi epatica); Il 20% di questi soggetti sono omozigoti e determinano una epatopatia, soprattutto una cirrosi e oltretutto la cirrosi epatica predispone al carcinoma; solo il 10-20% dei pazienti riceve una diagnosi; (in media una paziente con una malattia rara ci mette almeno 4 anni ad avere una diagnosi corretta)

Fibrosi cistica

È la malattia genetica più frequente nei bambini. Una prevalenza tra 1/8.000 e 1/10.000; molto meno frequente nella popolazione asiatica e africana; è una malattia progressiva generalmente insorge nella prima infanzia ma a volte ci sono segni già alla nascita; gli organi colpiti sono l’apparato respiratorio (infatti sono anche bambini che devono essere avviati alla fisioterapia perché devono insegnargli a eliminare il muco denso che si forma nei loro polmoni), il pancreas (perché a volte vanno incontro a diabete, a pancreatiti), l’intestino ed il fegato. Quando colpisce un soggetto di sesso maschile, questi ragazzi sono sterili. Questa è una delle malattie che ha un’eterogeneità clinica importante vuol dire che il gene è uno solo, non ha eterogeneità genetica, il paziente ha la fibrosi cistica se c’è la mutazione del gene CFTR, ma ha un’eterogeneità clinica quindi si hanno ragazzi che con un unico sintomo hanno la sterilità, anche a volte muoiono in età pediatrica per problemi polmonari; il 90% dei pazienti muore per complicanze respiratorie. Il gene è il CFTR, è localizzato sul cromosoma 7; è un gene abbastanza grande perché è composto di 27 esoni, ma soprattutto sono descritte più di 1200 mutazioni diverse; La fibrosi cistica è una malattia autosomica recessiva perciò entrambi i genitori devono essere eterozigoti per la mutazione. (se un individuo è portatore vuol dire che è portatore di una mutazione, per esempio i genitori sono clinicamente sani quindi se hanno un figlio con fibrosi cistica vuol dire che tutti e due hanno nel gene CFTR un allele normale, e un allele con la mutazione; in questa coppia per il 25% dei casi può essere che lo zigote risulti omozigote quindi quel bambino sarà affetto, in forma lieve o grave.)

La proteina che viene codificata dal gene CFTR è una proteina di trasporto che si occupa di trasportare il cloro, infatti i ragazzi che hanno un difettoso trasporto di cloro attraverso le membrane cellulari, hanno un tutore ad alto contenuto di sali; infatti la diagnosi di fibrosi cistica si fa prima con il test del sudore poi il test genetico; per il test del sudore si mette una sostanza sulla pelle, si applica sopra un cerotto che poi viene analizzato per sapere qual è la concentrazione di cloro nel sudore, non esiste paziente con fibrosi cistica che abbia una bassa concentrazione di cloro nel sudore; quindi se è positivo al test del sudore si va a fare il test genetico, se invece il test del sudore è negativo vuol dire che il sospetto diagnostico è errato e bisogna orientarsi verso un’altra malattia.

Sulle malattie recessive incide molto la consanguineità. La consanguineità può essere vera oppure consanguineità di isolato. La consanguineità vera è quando ci sono antenati comuni (per es. cugini primi, cugini secondi, ecc…); per es. quando in un bambino si sospetta una malattia recessiva si chiede sempre ai genitori se sono consanguinei, possono rispondere di no, è necessario anche chiedere da dove vengono perché ad esempio due persone vengono da una piccola isola, magari non lo sanno, ma c’è un’alta probabilità che questi abbiano un antenato comune, questa si chiama consanguineità di isolato. La stessa cosa succede in alcune popolazioni che per motivi religiosi tendono a rimanere una popolazione chiusa. Quindi questa è un’informazione che si raccoglie dai genitori, perché importante sapere se sono consanguinei o se hanno un origine che giustifica l’ipotesi che abbiano degli antenati comuni. In passato succedeva molto di più perché per esempio le persone che venivano per es. dalle comunità montane, erano quasi sempre imparentati tanto che in questi piccoli centri c’era un numero di persone disabili maggiore rispetto ad una grande città. Oggi l’incremento del livello culturale e degli spostamenti ha abbassato il fenomeno della consanguineità di isolato.

Una coppia di persone che non ha nessun tipo di parentela, (fatte tutte le analisi, screening, ecc., durante la gravidanza), rimane un rischio del 3% di avere un figlio con una malattia genetica.