Antipsicotici

Antipsicotici

Antipsicotici (neurolettici, tranquillanti maggiori)

Psicosi: condizione abnorme della mente, malattia mentale, follia.

La classificazione e la definizione delle diverse malattie mentali si basa sul DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders).

Le benzodiazepine vengono definite tranquillanti minori, i tranquillanti maggiori sono quelli che rientrano nella definizione classica di Neurolettici o di Antipsicotici. Sono farmaci che si usano per le psicosi, che hanno un quadro clinico piuttosto ampio ed eterogeneo che potremmo definire come una condizione anormale delle funzionalità fisiologiche del cervello, è uno stato alterato della mente conosciuto anche come follia.

Le psicosi possono essere disturbi del contenuto e della forma del pensiero oppure un'alterazione di come l’individuo percepisce le informazioni che derivano dai sensi. Tutto ciò porta ad una alterazione dell’equilibrio psichico o ad un'alterazione della realtà e della percezione della realtà.

Schizofrenia

Schizofrenia: scissione della mente.

Da un punto di vista tradizionale possiamo avere sintomi positivi e negativi.

La sua eziologia può avere diverse componenti:

• Fattori genetici.
• Esperienze, vi possono essere dei traumi che possono incidere.
• Droghe.
• Eventi perinatali e prenatali, per es. eventi prenatali come assunzioni di sostanza da parte della madre possono comportare alterazioni del cervello del feto oppure eventi perinatali cioè eventi in prossimità della nascita, per es. prima si utilizzava il forcipe nel parto, cioè una sorta di pinza per prendere il capo del neonato, che quindi poteva essere schiacciato e deformato portando a danni cerebrali.
• Infezioni, che potrebbero creare dei danni a livello cerebrale e quindi compromettere la percezione sensoriale e anche l'interpretazione.
• Fattori sociodemografici, cioè l'ambiente in cui si cresce.

Dal punto di vista epidemiologico:

• Si manifesta tra i 15-45 anni.
• Colpisce l'1% della popolazione mondiale.
• Non ci sono correlazioni con sesso, razza, grado culturale ed economico.

Farmaci antipsicotici

Antipsicotici tipici

Antipsicotici di prima generazione (FGA).

Prototipo: clorpromazina e aloperidolo.

Meccanismo principale: antagonismo D2.

Effetti: controllo dei sintomi positivi, scarsa influenza sui sintomi negativi.

Effetti collaterali: sintomi extrapiramidali e iperprolattinemia.

Antipsicotici atipici

Antipsicotici di seconda generazione (SGA).

Prototipo: clozapina.

Meccanismo principale: interazione con diversi sistemi recettoriali.

Effetti: controllo anche dei sintomi negativi.

Effetti collaterali: minori rispetto a FGA.

I farmaci più vecchi sono Clorpromazina e Aloperidolo, la Clorpromazina è molto simile al capostipite degli antistaminici anti H1, infatti la Prometazina, la molecola più vecchia degli antistaminici è di fatto identica alla clorpromazina, vi sono solo delle piccole modificazioni, infatti si vide appunto che la prometazina aveva questo effetto collaterale e con la solita strategia, cioè amplificazione degli effetti secondari, si è fatta una serie di modifiche, tra cui la così detta omologazione, cioè allungare la catena, e dalla prometazina si è ottenuta la Promazina che è l'antenato del primo farmaco antipsicotico cioè la clorpromazina, in cui si è aggiunto un atomo di Cl per facilitare il passaggio attraverso la barriera ematoencefalica. L'aloperidolo è poi arrivato un po' dopo ed è butir-fenone. Sono ancora oggi utilizzati.

Sono gli antipsicotici di prima generazione, il meccanismo d’azione principale è l’antagonismo della dopamina sui recettori D2. In realtà se la selettività fosse assoluta per i recettori D2, verrebbe influenzato tutto ciò che dipende dai D2 ma si è visto che la selettività non è assoluta per i D2, inoltre i recettori D2 sono coinvolti in vari meccanismi e hanno varie localizzazioni nell’organismo. Questo costituisce un problema e spiega i diversi effetti collaterali di questi farmaci.

Gli effetti sono il controllo dei sintomi positivi, hanno un effetto depressivo e per questo vengono detti tranquillanti maggiori mentre non hanno quasi effetti sui sintomi negativi (gli effetti positivi riguardano gli effetti della mania della patologia, mentre i negativi riguardano la depressione → sindrome maniaco-depressiva).

Gli effetti collaterali sono svariati in quanto la selettività per i D2 è scarsa inoltre agiscono su tutti i recettori D2 presenti, questo comporta ad esempio un'alterazione nella produzione e nella secrezione di prolattina e quindi una serie di disturbi come galattorrea, ginecomastia, riduzione della libido ecc. Altri effetti collaterali sono i sintomi extrapiramidali simil-parkinsoniani (nel Parkinson abbiamo un disequilibrio tra Ach e Dopamina a svantaggio della dopamina, per cui se antagonizziamo gli effetti della dopamina andiamo in una situazione analoga a quando abbiamo basse quantità di dopamina come nel Parkinson).

Un farmaco relativamente più recente è la Clozapina che è il capostipite della seconda generazione di Antipsicotici. La clozapina è un esempio di polifarmacologia, cioè interazione con diversi processi recettoriali, questo può sembrare un paradosso perché generalmente siamo sempre interessati ad avere molecole selettive per un unico recettore, ma qui il discorso è diverso in quanto le psicosi in generale non dipendono da un singolo NT ma dipendono da vari NT e quindi se cerchiamo di avere degli effetti di controllo della patologia agendo su un solo NT dovrò avere un dosaggio più alto, mentre agendo su varie vie basterà un dosaggio più basso perché gli effetti sono additivi, e quindi abbiamo anche minori effetti collaterali perché utilizziamo dosaggi più bassi. L’altro vantaggio della clozapina è che riesce a controllare anche i sintomi negativi. È una molecola nettamente migliore come antipsicotico.

Schizofrenia: ipotesi neurochimiche

1. Ipotesi serotoninergica.
2. Ipotesi dopaminergica.
3. Ipotesi della clozapina.
4. Ipotesi glutamatergica.

Nel corso del tempo sono state formulate diverse teorie per spiegare l’eziopatogenesi delle sindromi psicotiche. Dunque bisogna capire quali sono le ipotesi sulla neurotrasmissione per quanto riguarda questo tipo di disturbo. Sono quindi tutte ipotesi basate su dati sperimentali.

Ipotesi serotoninergica: evidenze

• Agonisti dei recettori 5-HT (LSD, mescalina) inducono allucinazioni simili a quelle della sintomatologia psicotica.
• Farmaci in grado di bloccare i recettori 5-HT2A (ketanserina) hanno proprietà antipsicotiche (soprattutto per il controllo dei sintomi negativi).
• Antipsicotici atipici hanno una marcata componente di blocco dei recettori serotoninergici.
• Studi genetici finalizzati a correlare alterazioni dei recettori 5-HT2A, 5-HT2B e 5-HT1A a certe forme di schizofrenia.

Si è ipotizzato che visto che le molecole che agiscono sui recettori della serotonina inducono allucinazioni simili a quelle delle sindromi psicotiche la serotonina è certamente coinvolta e quindi probabilmente bloccare questi recettori potrebbe avere dei risultati utili. Per es. alcune sostanze d'abuso inducono un'alterazione degli stimoli, infatti alcune sostanze allucinogene possono portare alterazioni in cui uno stimolo visivo produce suoni, mentre uno stimolo sonoro produce allucinazioni visive.

Inoltre alcuni farmaci che bloccano alcuni recettori della serotonina come la Ketanserina hanno proprietà antipsicotiche, questa è un'ulteriore prova del coinvolgimento della 5-HT nella patologia.

Gli antipsicotici atipici (seconda generazione) hanno una spiccata selettività per i recettori della serotonina. Questo ancora una volta giustifica l’ipotesi serotoninergica.

In tempi più recenti alcuni studi genetici si è andati a vedere se i soggetti con sindrome psicotica avevano alcuni recettori iperespressi e si è osservata un'alterazione dei recettori della serotonina di tipo 2 A, 2B e 1 A.

Ipotesi dopaminergica (1965)

Evidenze:

• L-DOPA e amfetamine inducono o esasperano la sintomatologia psicotica.
• I primi farmaci attivi nel trattamento delle psicosi (clorpromazina e aloperidolo) sono potenti antagonisti della dopamina.
• I farmaci antipsicotici hanno effetti collaterali ascrivibili ad una ridotta attività dopaminergica.

Non spiega completamente la sintomatologia psicotica:

• Studi post-mortem su pazienti schizofrenici non evidenziano una chiara alterazione del sistema dopaminergico.
• Studi di imaging non evidenziano una correlazione tra blocco dei recettori dopaminergici ed effetti antipsicotici.
• Gli antipsicotici atipici hanno un minimo effetto sui recettori dopaminergici.

Per l’ipotesi dopaminergica abbiamo alcune evidenze, tuttavia se considerata da sola non spiega completamente la sintomatologia psicotica, quindi c'entra ma non è l'unica coinvolta.

Per quanto riguarda la dopamina esistono due famiglie di recettori, cioè D1-like e D2-like, in cui al primo gruppo appartengono i recettori D1 e D5 e al secondo gruppo D2, D3 e D4.

Recettori della dopamina

Per quanto riguarda il meccanismo i D1-like sono associati positivamente all'adenilato ciclasi, quindi vuol dire che la loro stimolazione comporta un aumento della sintesi di AMPc; invece i D2-like sono invece accoppiati negativamente all'adenilato ciclasi.

Per quanto riguarda la distribuzione i D1 sono praticamente ovunque (leggi slides). I D3 vista la loro localizzazione sono principalmente coinvolti nei meccanismi di memoria e di apprendimento. I D4 non hanno ancora una localizzazione precisa.

Vie dopaminergiche nel SNC

• Il sistema meso-corticale coinvolge la corteccia prefrontale, il nucleus accumbens, a cui si affaccia il sistema meso-limbico, ed è deputato al controllo dei processi cognitivi e delle emozioni, quindi apprendimento e percezione della realtà.
• Il sistema meso-limbico è quello a cui sono legati i sintomi positivi della schizofrenia, ma è anche quello legato al sistema di gratificazione che coinvolge i recettori della dopamina (in tutti i casi coinvolti con le sostanze d'abuso la dipendenza non dipende dalle loro interazioni primarie, ma principalmente dal fatto che quelle vie innescano a loro volta delle vie dopaminergiche a livello meso-limbico, anche se in alcuni casi c'è anch