Antigene prostatico specifico o PSA – Concetti di base

Evoluzione della prostata

Ghiandola sessuale secondaria, la prostata ha un'organizzazione anatomica molto eterogenea e si evolve, durante l'età, in modo eterogeneo. Tale evoluzione inizia nella pubertà dal diidrotestosterone (DHT) nel seno urogenitale. Nel corso della vita, la fisiologia della prostata è influenzata dagli androgeni che regolano una moltitudine di geni. Il PSA è una delle proteine il cui gene è sotto la regolazione degli androgeni. Dalla sua scoperta più di trent'anni fa, il PSA è stato oggetto di quasi 10.000 pubblicazioni incentrate principalmente sul suo dosaggio clinico. Nonostante questa colossale quantità di informazioni, molte incertezze regnano ancora intorno alle sue varie funzioni biologiche e fisiopatologiche e al suo interesse per lo screening del cancro alla prostata.

Scoperta del PSA

Il gene che codifica il PSA è stato sequenziato per la prima volta da un team svedese negli anni '80. La scoperta della proteina è stata fatta molto prima da quando gli scienziati hanno identificato una proteina importante del plasma seminale umano, nei primi anni '70, che hanno chiamato "γ-seminoproteina". Allo stesso tempo, una proteasi neutra è stata scoperta nel plasma seminale. Nel 1979, Wang e i suoi collaboratori isolarono una nuova proteina dal tessuto prostatico. Poiché essa sembrava specifica, la chiamarono Antigene Prostatico Specifico. In realtà, tutte queste proteine erano una sola e la stessa proteina: callicreina hK3 o PSA.

Famiglia delle callicreine

L'associazione del PSA con la famiglia di geni della callicreina umana si è avuta, più tardi quando la sua sequenza e la sua forte omologia sono state determinate con la vera callicreina, hK1. Il termine “callicreina”, proveniente dalla parola greca "Kallikreas" che significa “pancreas”, è stato originariamente attribuito a proteine con attività chininogenasi, vale a dire che possono generare peptidi bioattivi dal chininogeno. Questo termine si è espanso per includere proteine con somiglianza nell'organizzazione genica e nell'omologia delle sequenze. Finora, delle quindici callicreine umane identificate, solo hK1 e hK2 (a sua volta prostaticamente specifiche) sono state identificate come aventi attività kininogenasi. Tutte le callicreine sono proteasi serina e il PSA, a differenza di altri, ha attività chimotriptica.

Funzione del PSA

La funzione del PSA sembra essere a livello della liquefazione del plasma seminale con semino-geline I/II e fibronectina come bersagli principali. L'idrolisi di queste proteine provoca la liquefazione del coagulo seminale e il rilascio di spermatozoi per la fecondazione. Il PSA non è l'unica proteasi coinvolta in questa azione poiché altre proteasi come hK27 partecipano all'idrolisi delle proteine del coagulo. Tuttavia, a causa della sua elevata concentrazione nel plasma seminale (da 1 a 10 mg / ml), il PSA è uno dei principali fattori di liquefazione.

Il PSA ha attività idrolitica nei confronti di altri substrati biologici come IGF-BPs (Insulin-like Growth Factor Binding Protein) la cui proteolisi provoca il rilascio di fattore di crescita e plasminogeno il cui prodotto di degradazione è un frammento simile all'angiostatina con attività antiangiogenica. Altre attività come l'attivazione dell'urochinasi, la degradazione dell'inibitore dell'elastasi SLPI o la generazione di bradichinina sono state falsamente attribuite al PSA, la cui preparazione è spesso contaminata da hK2.

PSA come marcatore tumorale

Il marcatore tumorale ideale è quello che ha specificità tissutale o cellulare e viene rilasciato in caso di patologia in circolo o in un altro fluido biologico facilmente raccoglibile. Nel caso della prostata, il concetto di marcatore tumorale risale agli anni '30 quando l'attività della fosfatasi acida prostatica (PAP) è stata utilizzata come complemento nella diagnosi del cancro alla prostata. Quarantadue anni dopo, un test immunologico sembrava quantificare la PAP sierica. La scoperta dell'interesse del PSA come marcatore sierico del cancro alla prostata è apparsa allo stesso tempo. L'aumento dei livelli sierici di PSA, nonostante la sua ridotta espressione nei tumori, è dovuto principalmente a un disturbo nell'architettura cellulare delle cellule tumorali e alla secrezione incontrollata nello spazio interstiziale. Molti studi comparativi sono stati poi condotti con entrambi i marcatori per il loro interesse nello screening del cancro alla prostata, ma il PSA si è rapidamente distinto come un marcatore migliore13 perché PAP ha variazioni circadiane e diurne.

Limiti del test del PSA

I limiti del test del PSA sono apparsi rapidamente, in particolare nella capacità di discriminare chiaramente, con un semplice test del siero, il cancro alla prostata rispetto ad altre patologie come l'iperplasia benigna (IPB), la prostatite o la ritenzione urinaria acuta che portano ad un aumento dei livelli sierici di PSA. Al contrario, un numero trascurabile di persone con cancro confinato alla ghiandola prostatica ha livelli sierici normali di PSA.

Forme sieriche del PSA

Poiché il test del PSA da solo non offre tutte le garanzie necessarie per uno screening affidabile, i ricercatori hanno concentrato i loro sforzi sulla rilevazione delle diverse forme sieriche di PSA e del loro significato fisiopatologico. Infatti, essendo il PSA un enzima attivo nel tessuto prostatico, la sua forma non scissa viene rapidamente neutralizzata nella circolazione dagli inibitori della proteasi chiamati anche serpine come α1-antichimotripsina ACT o la proteina inibitrice C (PCI). Il team del professor Stenman a Helsinki è stato il primo a proporre il calcolo del rapporto PSA complessato ACT rispetto al PSA totale causa di una maggiore percentuale del complesso nei tumori della prostata. Da allora, centinaia di articoli sono stati pubblicati presentando diversi algoritmi con PSA totale (tPSA), PSA libero (fPSA), PSA complessato ACT αPSA complessato con 2-macro-globuline (un'altra forma di inibitore della proteasi). Sono emerse altre nozioni come il tasso di PSA correlato all'età, la velocità del PSA che valuta la variazione del livello di PSA in funzione del tempo (da 2 a 3 dosaggi su un periodo da 18 a 24 mesi), il tempo di raddoppio del PSA che fornisce un valore temporale del raddoppio del livello di PSA 19 o la densità del PSA che tiene conto delle dimensioni della prostata nel calcolo degli standard.

Callicreine alternative

Altre callicreine sono attualmente in fase di studio per lo screening del cancro alla prostata. La determinazione della callicreina hK220 rappresenta, se non un'alternativa, un complemento molto interessante alla determinazione del PSA perché questa proteasi è sovraespressa nei tumori della prostata, specialmente nei tumori di alto grado, a differenza del PSA. Di conseguenza, hK2 è un marcatore migliore del PSA per discriminare i tumori localizzati dai tumori che hanno già metastatizzato. Recker e il suo team ad Aarau hanno sviluppato un algoritmo basato su una combinazione dei due marcatori, fPSA / (tPSA x hK2), che identifica meglio i tumori scarsamente differenziati rispetto ai diversi test del PSA. Molti studi sono attualmente in corso per convalidare il valore dell'aggiunta di test hK2 per lo screening del cancro alla prostata. Inoltre, hK2 è il bersaglio di molti inibitori più grandi come α 1-antitripsina, α 1-antichimotripsina, antitrombina III, α2-antiplasmina, plasminogeno-attivatore-inibitore 3, ecc. E nuovi test diagnostici sono in fase di sviluppo e valutazione.

Nuove callicreine in studio

Altre callicreine umane potrebbero nel prossimo futuro essere aggiunte alle due callicreine prostatiche hK2 e PSA. Questo è particolarmente vero per la callicreina hK11 il cui livello sierico è più alto nel 60% dei tumori della prostata, la callicreina hK14 la cui espressione tissutale è significativamente più alta nei tumori della prostata rispetto al tessuto normale e infine la callicreina hK15 la cui espressione è aumentata nei tumori più avanzati e aggressivi.

Non è più corretto parlare di test del PSA per lo screening del cancro alla prostata. In effetti, dovremmo piuttosto parlare dei dosaggi delle diverse forme di PSA e degli algoritmi ad esso correlati. Questi ultimi apportano un significativo miglioramento alla valutazione clinica delle patologie prostatiche anche se non devono essere considerate come gli unici indicatori diagnostici per il medico.

Controversie sul test del PSA

L'interesse del test del PSA è oggetto di diffuse controversie in tutto il mondo. Certo, la sensibilità e la specificità del PSA non sono assolute, ma questa controversia trova anche la sua fonte nella mancanza di soluzioni terapeutiche per i tumori avanzati. D'altra parte, il test del PSA non è in grado di rispondere a una domanda essenziale: il cancro rilevato è aggressivo?