Concetti Chiave
- L'amplificazione del segnale può avvenire tramite chinasi che fosforilano enzimi successivi, aumentando l'efficacia della risposta cellulare.
- Il rilascio di calcio agisce come mediatore solubile, influenzando l'aggregazione delle proteine e modificando le risposte cellulari.
- La regolazione della risposta al segnale può avvenire tramite defosforilazione, degradazione mediata da ubiquitinazione o internalizzazione lisosomiale.
- L'ubiquitina, una proteina a basso peso molecolare, si lega a substrati e può formare catene per segnare proteine per la degradazione.
- Il T cell receptor (TCR) interagisce con le molecole MHC I in modo obliquo, con specifici contatti tra le regioni V β e α del TCR e le porzioni α1 e α2 della MHC.
Meccanismi di amplificazione del segnale
L’amplificazione del segnale può avvenire attraverso meccanismi diversi.
1. Alcune cascate riguardano chinasi che possono agire a valle su enzimi successivi in modo che l’azione del primo enzima viene amplificata attraverso la fosforilazione di enzimi successivi
2. Quando il calcio viene rilasciato permette di operare su alcune proteine cambiando la loro aggregazione agendo da mediatore solubile con implicazioni importanti.
Regolazione della risposta al segnale
Esistono più modi per regolare la risposta a un segnale:
1. Defosforilazione: ad azione delle fosfatasi
2. Degradazione con proteosoma mediata da ubiquitazione: può avvenire in modi diversi, in caso di poliubiquitinazione viene a formarsi un vero e proprio scaffold che permette il riconoscimento della struttura poliubiquitinata da parte del proteosoma. Nell’immagine è rappresentata Cbl che è una proteina coinvolta nello spegnimento del segnale che vedremo successivamente.
3. Degradazione con lisosoma mediata da ubiquitazione: Cbl può anche operare in modo diverso, attraverso una monoubiquitinazione, questo porta a una internalizzazione del complesso proteico e all’avviamento della degradazione lisosomiale (processo che sarà affrontato nei dettagli nelle lezioni successive)
Ubiquitinazione e degradazione proteica
È una proteina a basso peso molecolare che viene coniugata ad un substrato (proteina verde nel disegno) attraverso un legame tra la lisina qualsiasi del substrato e la glicina carbossiterminale. L’ubiquitina al suo interno presenta una specifica lisina (K48) per permettere l’attacco da parte di una seconda ubiquitina in modo da poter formare delle catene.
In molti casi lo scaffold di ubiquitina può essere costruito su alcune proteine adattatrici (TRAF-6) e viene riconosciuto da domini ben precisi presenti come moduli all’interno di alcune proteine, le quali vengono assemblate sopra lo scaffold, una di queste proteine è la TAK1 che fosforila IKK (primo componente della cascata di NFkB).
Quindi in certe circostanze lo scaffold di ubiquitina serve per creare una struttura di supporto, in questi casi l’ubiquitinazione riguarda la lisina 63.
Il dominio che riconosce è il dominio NZF che è presente in diverse proteine comprese queste chinasi come la TAK1.
Interazione tra TCR e MHC
Rappresentazione reale che deriva dalla ricostruzione dei cristalli fra T cell receptor e molecole MHC I viste da diverse angolazioni. È possibile vedere la tasca di legame e schematicamente anche le anse del TCR che prendono contatto con il complesso peptide- MHC.
Il TCR è orientato in maniera obliqua rispetto alla tasca di legame:
- la regione V prende principalmente contatto con residui nella porzione 1 della molecola MHC;
- la regione prende invece contatto soprattutto con la regine 2.
Domande da interrogazione
- Quali sono i meccanismi di amplificazione del segnale attraverso le chinasi?
- Come avviene la regolazione della risposta a un segnale?
- Qual è il ruolo dell'ubiquitina nella degradazione proteica?
- Come interagiscono il TCR e le molecole MHC?
L'amplificazione del segnale avviene tramite cascate di chinasi che agiscono a valle su enzimi successivi, amplificando l'azione del primo enzima attraverso la fosforilazione di enzimi successivi.
La risposta a un segnale può essere regolata tramite defosforilazione da parte delle fosfatasi, degradazione mediata da ubiquitazione attraverso il proteosoma o il lisosoma, con Cbl che gioca un ruolo chiave in questi processi.
L'ubiquitina, una proteina a basso peso molecolare, si coniuga a un substrato formando catene attraverso legami con lisine, e può creare scaffold su proteine adattatrici come TRAF-6, facilitando il riconoscimento da parte di proteine come TAK1.
Il TCR interagisce con le molecole MHC I in modo obliquo, con la regione Vβ che contatta la porzione α1 della MHC e la regione α che si lega principalmente alla regione α2, come evidenziato nella ricostruzione dei cristalli.
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