1 Sistema Nervoso

Fisiologia

Sistema nervoso

Le cellule che compongono il sistema nervoso sono i neuroni e le cellule gliali, le quali sono la maggior parte delle cellule del sistema nervoso. “Glia” significa colla, fanno da collante e da supporto per i neuroni, inoltre aiutano la comunicazione tra i neuroni, il mantenimento dell’ambiente ionico, modulano la trasmissione elettrica e sono responsabili della minimizzazione degli assoni.

Possiamo distinguere una microglia formata da macrofagi che intervengono se c’è un danno, e una macroglia formata da:

• Astrociti - Così chiamati per la loro ramificazione a stella, sono le cellule che fanno da supporto e intervengono nella costituzione della barriera ematoencefalica. Avvolgono le terminazioni pre-sinaptiche sincronizzando le attività elettriche, riciclano i neurotrasmettitori e producono fattori di crescita utili per la rigenerazione neuronale.
• Oligodendrociti - Fanno la mielina nel SNC. Hanno un rapporto 1 a più assoni.
• Cellule di Schwann - Fanno la mielina nel SNP. Hanno un rapporto 1:1.

Il neurone

La cellula con attività funzionale vera e propria è formata da un soma o pirenoforo, a cui sono attaccati dendriti e l’assone che emerge dal cono d’emergenza, definita anche zona trigger a livello della quale sorge il potenziale d’azione (no nei dendriti e no nel corpo cellulare). Il potenziale d’azione avviene grazie all’apertura di canali sodio voltaggio dipendenti che sono presenti dal cono della zona trigger in poi, ecco perché il potenziale d’azione può nascere solo lì. Il potenziale si propaga fino al bottone sinaptico dove avviene il contatto con altre cellule o altri neuroni.

Classificazione morfologica dei neuroni

• Multipolari - Sono i più abbondanti nell’organismo, sono formati da un corpo, un assone e un albero dendritico.
• Pseudounipolari o a T - L’assone appena nato si divide in due branche, si trovano nei gangli annessi alle radici posteriori.
• Bipolari - Si trovano per esempio sulla retina a contatto con coni e bastoncelli da una parte e con cellule gangliari dall’altra. Le possiamo trovare anche nella mucosa olfattiva.
• Unipolari - Non sono presenti nel nostro organismo, li troviamo per esempio negli invertebrati.

Classificazione funzionale dei neuroni

• Sensitivi o afferenti - Captano stimoli e trasportano informazioni dalla periferia al SNC. Questi si trovano nel ganglio annesso alla radice dorsale, poi si possono trovare nel corno posteriore del midollo oppure nel bulbo a livello del fascicolo gracile e cuneato, poi a livello del talamo e della sostanza reticolare fino ad arrivare alla corteccia sensitiva nel lobo parietale (aree 1,2,3 di Brodmann). Sono neuroni generalmente a T oppure bipolari.
• Interneuroni - Fanno da ponte. Possono essere sia eccitatori che inibitori.
• Motori o efferenti - Trasportano un segnale che origina nel SNC e va verso la periferia verso il muscolo scheletrico. Si trovano nella corteccia motoria (aree 4,6 del lobo frontale), definiti anche come “primo motoneurone”, il secondo si trova nel midollo nelle corna anteriori. Qui troviamo alfa motoneuroni dai quali originano assoni che innervano il muscolo scheletrico, ma anche i gamma motoneuroni con assoni che innervano i fusi neuromuscolari.

Caratteristiche elettriche dei neuroni

Il potenziale di membrana a riposo è una differenza di potenziale presente tra interno ed esterno di un neurone. Questo potenziale è presente in generale in tutte quelle cellule dotate di eccitabilità, quindi anche nelle cellule cardiache. Mediamente il potenziale di membrana a riposo è di circa -70mV, ma non tutte. Per esempio: il nodo del seno ha un valore di -65mV, le cellule miocardiche di lavoro -80mV, i recettori retinici hanno un valore di -30/-40mV.

Chi causa la differenza di potenziale quando la cellula non è stimolata, quindi chi causa il potenziale di membrana a riposo?

1. Diversa concentrazione di alcuni ioni.
2. Diversa permeabilità di membrana agli ioni.

La differenza di concentrazione di alcuni ioni diversamente concentrati all’interno e all’esterno della cellula. Gli ioni considerati sono il sodio e il potassio. Il potassio è il principale catione intracellulare, il sodio è il principale catione extracellulare. Nei liquidi extracellulari la concentrazione del sodio è tra 130-150 mEq/L. Il potassio nei liquidi extracellulari invece ha una concentrazione tra i 3-5 mEq/L. Le concentrazioni dei due ioni nella cellula si invertono.

Calcolo dei potenziali di equilibrio

Se ci poniamo in una condizione ideale di una cellula permeabile solo al potassio, il quale è più concentrato dentro, il potassio tenderà a uscire spinto da un gradiente di concentrazione, una forza chimica. A furia di uscire il potassio carico positivamente crea una condizione in cui l’esterno è più positivo e l’interno è più negativo, invertendo il senso di marcia del potassio che quindi tenderà a rientrare richiamato da un gradiente elettrico. Arriveremo ad una condizione di equilibrio dove il potassio che esce sarà uguale al potassio che entra. Il potenziale misurato in questa condizione è chiamato potenziale di equilibrio del potassio che è -90mV.

Viene fatto lo stesso ragionamento con una cellula permeabile solo al sodio, che viene spinto dentro per forza chimica e viene poi espulso per gradiente elettrico. All’equilibrio il potenziale di equilibrio del sodio è +60mV.

Il potenziale di membrana a riposo, in una condizione reale, è un valore intermedio tra i due potenziali di equilibrio sopra calcolati. Questo valore è -70mV, un valore più vicino al valore di potenziale di equilibrio del potassio. Perché? Per diversa permeabilità.

La cellula è più permeabile al potassio che non al sodio, ecco perché il potenziale di membrana sarà dettato più dai movimenti del potassio. La permeabilità del potassio è 25 volte quella del sodio. Tra il sodio e il potassio, quindi, lo ione più importante per la genesi del potenziale di membrana è il potassio, ecco perché nei liquidi extracellulari la concentrazione del potassio deve essere mantenuta a valori ben definiti. In caso contrario si andrebbe a influire sulla genesi del potenziale di membrana (importante per esempio per l’attività cardiaca, se aumento il potassio ho arresto cardiaco, perché annulla il potenziale di membrana).

L’equazione di Nerst mi permette di calcolare il potenziale di equilibrio di potassio e sodio. Ma per calcolare il potenziale di membrana ho bisogno di una formula che mi tenga conto della diversa concentrazione di due ioni e la diversa permeabilità della cellula ai due elettroliti.

Come può variare il potenziale di membrana a riposo?

Potenziali graduati - Variazioni del potenziale a riposo che insorgono sui dendriti o a livello del corpo e vengono innescati da stimoli chimici o meccanici che fanno aprire o chiudere canali ionici non selettivi. Il cloro per esempio tende ad entrare. Il potenziale potrà diventare o più negativo o meno negativo e questo dipende da quali ioni si sono mossi.

• Il potenziale di membrana è più negativo quando uscirà il potassio+ o entrerà il cloro-, in questo caso si parla di iperpolarizzazione (PPSI potenziale post sinaptico inibitorio = allontana il potenziale di membrana rendendo più difficile la partenza del potenziale d’azione).
• Il potenziale diventa meno negativo se invece prevale l’entrata del sodio, in questo caso si parla di depolarizzazione (PPSE potenziale post sinaptico eccitatorio = segnale che causerà la partenza del potenziale d’azione).

Questi potenziali sono “graduati” perché la loro ampiezza dipende dall’intensità dello stimolo che li ha fatti insorgere (per esempio se si parla di stimolo chimico è la quantità di neurotrasmettitore determina l’ampiezza del potenziale). Questi potenziali dal punto di partenza essi si trasmettono verso il cono d’emergenza con “decremento”, ossia la loro ampiezza finale è diversa da quella iniziale. I potenziali graduati si possono sommare sia temporalmente che spazialmente:

• La somma spaziale prevede il fatto che sullo stesso neurone arrivano più fibre nervose, “convergenza anatomica”, quindi si possono sommare i singoli potenziali graduati generati da ogni fibra.
• La somma temporale è la somma dei potenziali graduati generati da ogni singola fibra, la quale ne genera tanti. La condizione di somma è che la loro frequenza sia tale per cui quando nasce il secondo il primo non è ancora finito.

Se l’entità della depolarizzazione causata dall’arrivo dei potenziali graduati nella zona trigger supera il valore soglia, si avrà la partenza del potenziale d’azione.

Potenziali d’azione

È un potenziale che nasce nella zona trigger. È innescato dall’apertura di canali voltaggio dipendenti selettivi sia per il sodio che per il potassio. Si aprono e si chiudono ad un valore soglia, per il sodio è di circa -50mV. Il potenziale d’azione ha una fase di depolarizzazione, dove diventa meno negativo fino a sopra lo zero, causata dall’apertura dei canali del sodio voltaggio dipendente (la cui apertura è causata da potenziali graduati PPSE). Poi questi canali tendono a richiudersi perché il potenziale cambia e nel mentre si aprono canali del potassio, il quale esce, definendo una fase di ripolarizzazione dove si ritorna al valore di -70mV. A questo punto ho i due gradienti invertiti e quindi devo ripristinarli tramite la pompa sodio-potassio ATP-asi, che butta fuori 3 sodio e fa entrare 2 potassio. Il potenziale d’azione di una cellula nervosa dura 1ms, quindi in un secondo posso avere 1000 potenziali d’azione, non di più perché? Esiste il periodo refrattario assoluto che occupa i 2/3 del potenziale, dove la cellula non può rispondere ad altri stimoli perché il sodio è dentro e il canale si sta richiudendo.

I potenziali d’azione non possono essere sommati, il successivo nasce quando quello prima è terminato. L’ampiezza del potenziale d’azione è sempre la stessa qualsiasi sia lo stimolo applicato, vale la legge del “tutto o nulla”. E come faccio a sapere l’intensità dello stimolo applicato? Ciò che cambia è la frequenza dei potenziali d’azione, se ho più potenziali d’azione lo stimolo è stato più intenso. La propagazione è senza decremento e gode di autorigenerazione (se ho mielina, solo nei nodi di Ranvier). Il potenziale d’azione non può tornare indietro perché i canali del sodio del tratto precedente sono chiusi. La velocità con cui si propaga il potenziale dipende dalla presenza della mielina e dalla presenza dei nodi di Ranvier, inoltre la velocità è modificata dal diametro dell’assone, quelli più grandi conducono di più. Quindi in generale quelli che conducono più velocemente, circa 120m/s, sono quelli motori. Abbiamo delle alterazioni della velocità di conduzione per esempio in caso di sclerosi multipla e diabete mellito (neuropatia sensitiva).

I canali voltaggio dipendenti del sodio sono chiusi a valori di potenziale di membrana a riposo e si riaprono per valori di potenziale più positivi. Se permane il potenziale a valori positivi si richiudono, questo perché il canale del sodio ha due porte, una di attivazione e una di inattivazione. Queste porte sono dei gruppi chimici che variano la conformazione a seconda di come varia il potenziale. La porta di attivazione è all’esterno e quando arrivo a -50mV si apre, nel mentre la porta di inattivazione si chiude progressivamente, fino ad arrivare ad un valore di circa +30 dove ho la porta di attivazione aperta e quella di inattivazione chiusa completamente, impedendo l’entrata del sodio. Il canale del sodio voltaggio dipendente è substrato di: veleni, tetrodotossina (pesce palla), cocaina e derivati utilizzati in ambito clinico (lidocaina), hanno un’azione locale e va a bloccare la genesi del potenziale d’azione.

I canali voltaggio dipendenti del potassio sono parzialmente aperti a valori di potenziale di membrana a riposo e si aprono lentamente a valori di potenziale positivi.

Le sinapsi

Zona specializzata che pone a contatto un neurone con un altro neurone o un'altra cellula e permette il passaggio del segnale, del potenziale d’azione.

Classificazione morfologica delle sinapsi

• Asso-somatiche - In genere inibitorie, sono alla base dell’inibizione post-sinaptica attraverso il rilascio di glicina GLY. Causano in genere l’apertura di canali del cloro- sull’elemento post-sinaptico e la riduzione della corrente eccitatoria che arriva alla zona trigger.
• Asso-dendritiche - Sia eccitatorie che inibitorie, si trovano sul tronco o sulle spine dendritiche.
• Asso-assoniche - Hanno una funzione modulatoria, regolano la quantità di neurotrasmettitore liberato dall’elemento pre-sinaptico attraverso la modulazione dell’ingresso di calcio nella terminazione pre-sinaptica. Sono alla base della facilitazione, attraverso il rilascio di serotonina e dell’inibizione pre-sinaptica, attraverso il rilascio di GABA.

Classificazione funzionale delle sinapsi

Sinapsi elettriche - Non ho uno spazio tra i due elementi, sono uniti da gap junction zone a bassa resistenza formate da connessioni a loro volta formati da 6 connessine che permettono il trasferimento delle cariche tra gli elementi. Nel SNC sono nella retina, nel talamo e nell’ippocampo. Al di fuori del SNC le troviamo per esempio tra le cellule cardiache, il cuore può per questo essere considerato un sincizio. Queste giunzioni ci sono anche tra cellule muscolari lisce. L’apertura delle connessioni è data da variazioni di pH, calcio e neurotrasmettitori. Sono sinapsi rapide, bidirezionali, consentono la sincronizzazione di popolazioni di neuroni e causano il passaggio anche di ATP, adenosina, calcio e piccoli peptidi.

Sinapsi chimiche - Sono più diffuse, i due elementi sinaptici sono separati da una fessura sinaptica dove viene riversato il neurotrasmettitore contenuto in vescicole contenute nell’elemento pre-sinaptico. Il post-sinaptico è quello che contiene i recettori a cui si lega il neurotrasmettitore. La differenza con quella elettrica è che qua è unidirezionale, inoltre sono lente, abbiamo un ritardo sinaptico di 0,5ms. Esse possono essere eccitatorie o inibitorie, e ciò dipende dal tipo di neurotrasmettitore e dal tipo di recettore.

Esempio di acetilcolina

Si lega a due diversi recettori aventi delle sottoclassi. L’acetilcolina agisce a livello del muscolo scheletrico con significato eccitatorio. Inoltre è un neurotrasmettitore della pre-sinaptica del sistema simpatico e della post-sinaptica del para. Acetilcolina sul cuore, tramite il vago, ha effetti negativi andando a diminuire la frequenza cardiaca. Il vago sui visceri del digerente ha effetto eccitatorio. Il post-sinaptico per l’orto usa la noradrenalina.

Per far sì che il neurotrasmettitore venga rilasciato nella fessura ho bisogno del potenziale d’azione, che mi causa l’apertura dei canali del calcio voltaggio dipendenti, i quali si aprono quando il potenziale di membrana diventa meno negativo ad opera del potenziale d’azione che sta arrivando. Il calcio è uno ione abbondante fuori dalle cellule. Le vescicole si fondono a livello della zona attiva della sinapsi e il neurotrasmettitore viene riversato nella fessura. Qua si lega al recettore e infine deve essere smaltito. Viene smaltito o tramite ricaptazione o degradato da enzimi (acetilcolina degradata da aceticolinesterasi che la trasforma in colina e acetato) oppure tolto da cellule gliali come astrociti.

La sinapsi chimica più studiata: la giunzione neuromuscolare

Formata da assoni degli alfa motoneuroni e dalla fibra muscolare scheletrica. Il neurotrasmettitore è l’acetilcolina che interagisce con recettore colinergico ed è degradata da acetilcolinesterasi. L’interazione dell’acetilcolina con il recettore va a far variare il potenziale a riposo del terminale post-sinaptico definendo un potenziale graduato che in questo caso viene definito “potenziale di placca” (PPSE). Questo potenziale ai lati della placca incontra canali del sodio voltaggio dipendenti che poi saranno fatti aprire generando un potenziale d’azione. Il potenziale d’azione non è nella placca ma ai lati. Potenziale va a propagarsi nei tubuli T e apre canali del reticolo sarcoplasmatico, esce il calcio che sarà poi importante per la contrazione muscolare.

I neurotrasmettitori (NT)

Sostanze presenti normalmente nell’elemento pre-sinaptico, nel quale vi troviamo anche gli enzimi specifici per la sintesi. Sono rilasciati in risposta ad una depolarizzazione pre-sinaptica e hanno un rilascio calcio dipendente. I NT hanno dei recettori specifici sull’elemento post-sinaptico ai quali si legano generando una variazione del potenziale di membrana di quest’ultimo. Alcuni NT agiscono da ormoni come per esempio la noradrenalina e viceversa alcuni ormoni agiscono da NT.

Tipologie di neurotrasmettitori

• Neuropeptidi - Formati da 3 a 33 aminoacidi. Sintetizzati nel corpo cellulare e trasportati nella sinapsi tramite trasporto assonico rapido lungo i microtubuli. Esempi sono: encefaline, endorfine, neurochine, ormoni ipotalamo-ipofisari e gastrointestinali.
• Ammine biogene - Sintetizzate nel terminale sinaptico. Esempi sono: serotonina e catecolammine.
• NT a basso peso molecolare - Sono i più abbondanti. Esempi sono: glutammato, aspartato, GABA, glicina.
• Acetilcolina - Sintetizzata nel terminale sinaptico.