Concetti Chiave
- La legatura di MHC-II a DM induce un cambiamento conformazionale nella catena α, influenzando specifici residui amminoacidici e causando l'occlusione del P1 pocket.
- HLA-DO gioca un ruolo cruciale nella selezione delle cellule T immature, bloccando temporaneamente DM per ampliare il repertorio di peptidi self nel timo.
- L'editing peptidico di HLA-DM è fondamentale per facilitare la dissociazione di CLIP e promuovere il legame di peptidi ad alta affinità al complesso MHC.
- Se i peptidi si dissociano rapidamente da MHC-II, la molecola può essere degradata, aggregarsi per internalizzarsi o subire uno scambio peptidico extracellulare, compromettendo la presentazione dell'antigene.
- La stabilità del complesso MHC-peptide è essenziale per l'attivazione del sistema immunitario, poiché consente il riconoscimento dei patogeni da parte delle cellule T.
Conformazione del MHC-II
Tramite l’analisi della struttura del cristallo si è visto che nel momento in cui MHC-II viene legato da DM, cambia la propria conformazione della catena α, in particolare a livello dei residui amminoacidici dal 35° al 57°. Lo stesso cambiamento si verifica anche in HLA-DO. Tale regione della subunità α presenta i due ultimi strands antiparalleli del β-foglietto del pavimento del sito di legame peptidi, e una piccola tasca detta P1 pocket necessaria per legare residui amminoacidi (tale regione stabilizza e permette quindi l’interazione molecola MHC-peptide). Nel momento in cui si forma il legame tra MHC-II e DM avviene un cambiamento di conformazione che prevede lo spostamento del triptofano in posizione 43 della catena α (W43α) e della fenilalanina in posizione 51 o 54 del P1 pocket. Tale cambiamento determina un’occlusione del P1 pocket e la rottura di legami idrogeno tra il complesso DM-DR e il peptide.
Ruolo di HLA-DO e DM
È stato notato che in ceppi murini knock-out per DO, con l’età si verifica una produzione spontanea di auto-anticorpi. Questo significa che soprattutto a livello del TEC DO si ha un importante ruolo nella selezione delle cellule T immature influenzando il repertorio dei peptidi self. È quindi importante, soprattutto nel timo, che DO per un po’ blocchi DM e poi lo rilasci per permettere che ci sia un legame con una più vasta gamma di peptidi self e che poi DM li selezioni. Probabilmente se DM non venisse bloccato per un po’ nel tempo da DO, potrebbe diminuire il repertorio di peptidi self incontrati dai linfociti T.
Funzioni protettive di HLA-DM
L’editing peptidico operato da HLA-DM ha importanti funzioni protettive perché la sua azione determina cambiamenti conformazionali che facilitano la dissociazione di CLIP e permettono il legame dei peptidi a più alta affinità. Questo è importante perché il complesso MHC-peptide deve essere stabile in superficie in modo tale che la presenza del patogeno possa essere rilevata e attivare il sistema.
Destini della MHC-II
Se i peptidi si dissociano troppo velocemente dalla MHC-II, tale molecola può andare incontro a diversi destini:
• Se la perdita o il mancato legame del peptide con la molecola MHC-II si verifica durante il transito negli endosomi acidi, la molecola viene rapidamente degradata.
• Se le MHC-II perdono il peptide sulla superficie, le molecole MHC-II prive di proteina cominciano ad aggregarsi inducendo la propria internalizzazione; venendo quindi rimosse dalla superficie cellulare non possono quindi presentare l’antigene.
• È stato osservato in vitro che se la molecola MHC-II perde il peptide in superficie potrebbe verificarsi uno scambio peptidico extracellulare, che potrebbe portare al legame delle molecole MHC-II con proteine non derivanti da patogeni, e in tal caso si verificherebbe un fallimento della presentazione dell’antigene.
Domande da interrogazione
- Qual è l'importanza della conformazione del MHC-II quando legato a DM?
- Qual è il ruolo di HLA-DO nella selezione delle cellule T immature?
- In che modo HLA-DM contribuisce alla stabilità del complesso MHC-peptide?
- Quali sono i possibili destini della MHC-II se i peptidi si dissociano troppo rapidamente?
La conformazione del MHC-II cambia significativamente quando si lega a DM, in particolare nella catena α, stabilizzando l'interazione con i peptidi grazie alla modifica della tasca P1 pocket, che è cruciale per il legame dei residui amminoacidici.
HLA-DO gioca un ruolo fondamentale nella selezione delle cellule T immature, influenzando il repertorio di peptidi self nel timo; la sua azione di blocco temporaneo di DM permette un legame con una gamma più ampia di peptidi self, prevenendo la produzione di auto-anticorpi.
HLA-DM facilita l'editing peptidico, promuovendo cambiamenti conformazionali che permettono la dissociazione di CLIP e favoriscono il legame di peptidi ad alta affinità, garantendo così la stabilità del complesso MHC-peptide sulla superficie cellulare.
Se i peptidi si dissociano rapidamente dalla MHC-II, la molecola può essere degradata negli endosomi acidi, aggregarsi e venire internalizzata dalla superficie cellulare, oppure subire uno scambio peptidico extracellulare, compromettendo la presentazione dell'antigene.
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