Concetti Chiave
- I geni PSMB9 e PSMB8, che codificano per le subunità β1i e β5i del proteasoma, sono localizzati vicino ai geni MHC per la presentazione dell'antigene.
- Il timoproteasoma, presente nelle cellule epiteliali timiche, include la subunità β5t, fondamentale per lo sviluppo dei linfociti T CD8+.
- La digestione proteica da parte del proteasoma è influenzata dalla sua composizione, con una maggiore preferenza per residui idrofobici nella formazione di peptidi per MHC-I.
- Per una corretta associazione dell'MHC-I nel reticolo endoplasmico sono necessari chaperoni molecolari come calnessina e calreticulina, oltre a ERp57 per il folding adeguato.
- Il complesso TAP trasporta peptidi di dimensioni specifiche da 8 a 16 aminoacidi al reticolo endoplasmico, favorendo l'associazione con l'MHC-I.
Geni e subunità del proteasoma
I geni per le subunità β1i e β5i, rispettivamente PSMB9 e PSMB8, e per il trasportatore dei peptidi (TAP) mappano nell’MHC, tra i geni per DOA e DOB. Si vede dunque come siano molto vicini ai geni per le molecole coinvolte nella presentazione dell’antigene della via delle MHC-II, ovvero DOA e DOB. Verso il 5’, è presente il gene per la tapasina, mentre la subunità β2i è codificata dal gene PSMB10, situato al di fuori del locus MHC.
Specializzazione del timoproteasoma
Un’altra specializzazione del proteasoma è il timoproteasoma. Esso è presente nelle cellule epiteliali timiche corticali in cui, al posto di LMP7 è presente la subunità β5t, codificata dal gene PSMB11. Questa particolare subunità risulta importante per lo sviluppo dei linfociti T CD8+ nel timo: topi KO per questo gene presentano infatti un numero molto ridotto di questi linfociti.
Digestione proteica e MHC-I
Con tutti questi cambiamenti nella costituzione del proteasoma, cambia dunque anche la specificità di questo: la digestione delle proteine avviene subito dopo residui idrofobici, diminuendo invece il taglio dopo residui acidici. Si formano così peptidi con residui al carbossi-terminale che funzionano da ancoraggio, caratteristica preferita dalla maggior parte delle molecole di MHC-I.
Associazione e folding dell'MHC-I
A livello del RE è presente la molecola di MHC-I nascente, con le sue porzioni α1,2,3 e la β2-microglobulina che ancora non vi risulta associata. Perché avvenga la corretta associazione ed il corretto folding è necessaria la presenza di diversi fattori:
• la calnessina (CNX), una proteina che ha funzione di chaperone molecolare. Questa permette la temporanea conformazione corretta dell’MHC fintanto che quest’ultima non si associ alla microglobulina;
• la calreticulina (CRT), una proteina avente la stessa funzione di chaperone molecolare, non ancorato però alla membrana del RE, a differenza della calnessina;
• ERp57, un’ossidoreduttasi, la quale rompe e ricostituisce ponti disolfuro a livello del dominio α2 dell’MHC, permettendo così a quest’ultima di ottenere la conformazione più adatta per accogliere il peptide e a questo di legarsi.
Il complesso dell’MHC deve dunque stare vicino a TAP e per farlo si lega alla tapasina, che funge da ponte tra questi due.
Ruolo del complesso TAP
Nel frattempo, le proteine vengono ubiquitinate, per riciclo (70%) o misfolding (30%) e degradate dal proteasoma. I peptidi generati vengono così fatti passare al RE da TAP. Il complesso TAP ha specificità limitata per peptidi con lunghezza di 8-16 aa e preferenzialmente con residui idrofobici o basici al C-terminale.
Domande da interrogazione
- Qual è la posizione dei geni per le subunità del proteasoma rispetto ai geni MHC?
- Qual è la funzione del timoproteasoma nel timo?
- Come influisce la digestione proteica sulla specificità dell'MHC-I?
- Qual è il ruolo della tapasina nel processo di folding dell'MHC-I?
I geni per le subunità β1i e β5i, PSMB9 e PSMB8, si trovano nell’MHC, tra i geni per DOA e DOB, evidenziando la loro vicinanza alle molecole coinvolte nella presentazione dell’antigene della via MHC-II.
Il timoproteasoma, presente nelle cellule epiteliali timiche corticali, contiene la subunità β5t, importante per lo sviluppo dei linfociti T CD8+. Topi KO per il gene PSMB11, che codifica questa subunità, mostrano un numero ridotto di linfociti T CD8+.
La digestione delle proteine da parte del proteasoma avviene principalmente dopo residui idrofobici, riducendo i tagli dopo residui acidici, il che porta alla formazione di peptidi con residui al carbossi-terminale, preferiti dalle molecole di MHC-I.
La tapasina funge da ponte tra il complesso dell’MHC e TAP, facilitando la corretta associazione e folding dell'MHC-I, essenziale per la sua funzionalità nel legame con i peptidi.
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