Concetti Chiave
- Il segnale 1 induce anergia nei linfociti T in assenza del segnale 2, portando alla loro inattivazione o morte.
- Solo gli antigeni associati a risposta infiammatoria possono attivare i linfociti T, grazie alla presentazione da parte delle cellule dendritiche.
- La combinazione di segnale 1 e segnale 2 è necessaria per l'attivazione dei linfociti T, che porta alla proliferazione e differenziazione.
- Una volta attivati, i linfociti T effettori necessitano solo del segnale 1 per svolgere la loro funzione nel tessuto periferico.
- L'anergia nei linfociti T è causata dall'ubiquitinazione del TCR, impedendo l'attivazione e portando eventualmente all'apoptosi.
Il ruolo del segnale 1
Il segnale 1, senza il segnale 2, induce un segnale di non-inattivazione (anergia), che può portare addirittura alla delezione/morte delle cellule T. Questo segnale viene conservato nel tempo dalla cellula T, la quale non sarà in grado di attivarsi, perché non responsiva, se dovesse incontrare nuovamente l’antigene per il quale possiede il segnale di non-attivazione.
Questo segnale permette ai soli antigeni associati a risposta infiammatoria, che hanno precedentemente attivato una DC (che quindi produce molecole di costimolo), e non agli antigeni self, di attivare i linfociti T.
Il segnale 2, senza il segnale 1, non ha nessun effetto sulla cellula T (non la manda nemmeno in anergia).
L’insieme segnale 1 + segnale 2 porta all’attivazione del linfocita T.
L’attivazione avviene grazie (1) alla presentazione dell’antigene, attraverso MHC di classe I, da parte di una APC professionista e (2) alla costimolazione.
Nell’immagine, si nota che un linfocita T naive CD8+ viene stimolato da una cellula dendritica, la quale è stata infettata dal virus o lo ha captato e ha fatto cross-presentazione; inoltre, è presente la costimolazione. Dal momento che sono presenti i due stimoli, il linfocita T naive si attiva a effettore, prolifera nel linfonodo o nell’organo linfoide secondario e migra nel tessuto periferico infiammato. Nel tessuto periferico, le cellule infettate attraverso MHC di classe I presentano l’antigene e questo viene riconosciuto dal linfocita T effettore, che quindi uccide la cellula bersaglio [con un meccanismo che verrà spiegato successivamente].
Da questo passaggio si intuisce che, una volta attivati, i linfociti T effettori nel tessuto periferico hanno bisogno solamente del segnale 1 mediato dalla presentazione dell’antigene (e non anche del costimolo) per compiere la loro funzione effettrice.
Meccanismo di anergia
L’anergia è indotta dall’attivazione dei geni: GRAIL E3 ligasi (gene related to anergy in lymphocytes) e Cbl-b E3 ligasi; questi codificano per le ligasi E3, responsabili dell’ubiquitinazione del TCR, in particolare delle catene z del complesso del recettore. Quando la catena z è ubiquitinata, il linfocita non è più in grado di attivarsi, quindi la cellula va, prima, in anergia e, solitamente poi, in apoptosi. Il costimolo (segnale 2) è richiesto per l’attivazione dei linfociti T, nel linfonodo o nell’ organo linfoide secondario. Una volta riconosciuti i due segnali, il linfocita T va incontro a proliferazione e differenziazione acquisendo la sua funzione effettrice. Successivamente, migra in periferia dove (nel caso di un linfocita T CD8+ CTL) è in grado di uccidere la cellula bersaglio che gli presenta il peptide antigenico attraverso MHC di classe I, senza che sia necessaria la presenza della costimolazione.
Domande da interrogazione
- Qual è l'importanza del segnale 1 nell'attivazione dei linfociti T?
- Come interagiscono il segnale 1 e il segnale 2 nell'attivazione dei linfociti T?
- Cosa accade ai linfociti T effettori una volta attivati?
- Qual è il meccanismo che porta all'anergia nei linfociti T?
Il segnale 1 induce un segnale di non-inattivazione (anergia) nelle cellule T, impedendo la loro attivazione in caso di un successivo incontro con l'antigene. Questo segnale è cruciale per garantire che solo gli antigeni associati a risposta infiammatoria possano attivare i linfociti T (come descritto nel testo).
L'attivazione dei linfociti T avviene solo in presenza di entrambi i segnali: il segnale 1, che presenta l'antigene, e il segnale 2, che fornisce costimolazione. Senza il segnale 1, il segnale 2 non ha effetto sulla cellula T (come indicato nel testo).
Una volta attivati, i linfociti T effettori necessitano solo del segnale 1 per svolgere la loro funzione effettiva, ovvero uccidere le cellule bersaglio che presentano l'antigene attraverso MHC di classe I, senza necessità di costimolazione (come spiegato nel testo).
L'anergia è indotta dall'attivazione di geni come GRAIL e Cbl-b, che codificano per ligasi E3 responsabili dell'ubiquitinazione del TCR. Questo processo impedisce l'attivazione del linfocita, portandolo prima in anergia e poi, solitamente, in apoptosi (come descritto nel testo).
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